《自然·医学》:指导HER2阳性结直肠癌的靶向治疗 ctDNA可以做到

来源：奇点蛋糕2021-12-13 08:29

作为消化道最常见的恶性肿瘤之一，结直肠癌的发病率目前在所有恶性肿瘤中排名第三，而与癌症相关的死亡率已跃升至第二位，严重威胁人类健康[1]。随着分子生物学研究的深入和驱动基因的发现，结直肠癌的治疗逐渐向个体化和精准化发展。人类表皮生长因子受体2(HER2)已被初步确定为结直肠癌的治疗靶点[2]，先前的研究表明，抗HER2治疗对HER2阳性转移性淋巴结有效。

作为消化道最常见的恶性肿瘤之一，结直肠癌的发病率目前在所有恶性肿瘤中排名第三，而与癌症相关的死亡率已跃升至第二位，严重威胁人类健康[1]。随着分子生物学研究的深入和驱动基因的发现，结直肠癌的治疗逐渐向个体化和精准化发展。

人类表皮生长因子受体2(HER2)已被初步确定为结直肠癌的治疗靶点[2]。既往研究表明，抗HER2治疗对HER2阳性转移性结直肠癌(mCRC)患者具有一定的疗效和良好的耐受性[3]。

然而，目前的研究表明，HER2在结直肠癌中的总体阳性率不高，不同研究报告的阳性率差异很大(1.6% ~ 46.2%) [4]。这一现象可能与目前CRC中HER2阳性的评分标准不同，HER2检测仍主要与免疫组化或荧光原位杂交相关。那么，有没有其他更准确的方法来帮助检测肠癌患者的HER2表达呢？

答案是肯定的。

近日，日本国家癌症中心吉野教授团队在《自然医学》杂志上发表了该团队的最新研究成果。

他们通过肿瘤组织学检查或血浆循环脱氧核糖核酸(ctDNA)分析选择HER2扩增的mCRC患者作为受试者，以评估pertuzumab联合曲妥珠单抗靶向治疗的效果。

结果组织学HER2阳性的mCRC患者的客观缓解率(ORR)为30%，ctDNA阳性的mCRC患者的客观缓解率为28%，均优于以往真实世界研究中mCRC患者标准补救治疗的ORR(0%)。后续探索性研究还发现，检测ctDNA靶向治疗前后HER2基因拷贝数的变化也有助于评估患者对治疗的反应[5]。

这一结果表明，ctDNA对HER2基因的检测效率并不逊色于组织学检测，不仅可用于评估HER2基因靶向治疗是否适合mCRC患者，还可用于动态监测靶向药物对患者的治疗效果，有助于预测患者的预后。

液体活检技术作为近年来新兴的分子检测手段，不仅可以帮助早期肿瘤筛查，还可以实时监测治疗疗效和耐药基因，评估复发转移风险，在肿瘤精准治疗中具有重要的应用前景[6]。液体活检的对象包括循环肿瘤细胞(CTC)、ctDNA、外泌体、循环RNA等。其中，ctDNA作为最重要的一种，因其在晚期消化道的应用价值而逐渐被认可[7]。

吉野团队曾在日本进行筛查研究(GOZILA研究)，对晚期消化道患者血浆ctDNA进行二代测序，并基于基因分型给予相应的靶向药物治疗。研究发现，应用ctDNA检测可以加快患者招募过程，其对患者基因分型的检测效率与组织学检测相当[8]。然而，目前关于ctDNA应用的临床研究还很少，尤其是利用ctDNA检测基因扩增。因此，吉野团队设计了这个2期临床研究，并将其命名为凯旋研究。

在凯旋研究中，借助日本的两个大规模筛查队列——SCRUM-Japan GI-SCREEN和GOZILA，从每个队列中选择一些mCRC患者，通过组织学检查(IHC和FISH)和/或血浆ctDNA检测入组患者为RAS野生型基因，并伴有HER2基因的扩增和表达。

患者在接受pertuzumab联合曲妥珠单抗靶向治疗后进行随访。随访的主要终点是客观缓解率。此外，研究人员选择了SCRUM-Japan Registry队列中具有HER2基因扩增的RAS野生型基因，但接受非靶向HER2标准补救治疗的mCRC患者作为真实世界的对照组。

2017年12月至2020年3月，在147例接受HER2组织学筛查的mCRC患者(HER2-Screening组)中，共有56例患者被证实存在HER2基因扩增。2018年1月至2020年3月，1107例ctDNA检测患者(GOZILA组)中有66例确诊为HER2基因扩增。此外，研究人员发现，在ctDNA测定的所有扩增基因中，HER2基因的血浆拷贝数(pCN)表达中位数最高，提示HER2基因可能是mCRC进展的驱动基因和潜在靶基因。

在两组研究队列中，共有75名患者同时接受了HER2组织学和ctDNA检查。进一步分析显示，7/39的患者(18%)为组织学阳性和ctDNA阴性，而6/38的患者(16%)为组织学阳性和组织ctDNA阴性。因此，组织学与ctDNA法检测HER2基因扩增阳性符合率为82%，总体符合率为83%。

吉野团队最终选择了30名患者进入该组，包括组织阳性组的27名患者和ctDNA阳性组的25名患者，22名患者同时接受了组织学和ctDNA检测。两组中位随访时间组织组为9.2个月，ctDNA组为7.6个月。

此外，研究人员还选择了另外14名HER2基因扩增的mCRC患者作为真实数据对照。这些患者接受了一线氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和抗EGFR治疗。疾病进展后，最常用的治疗方法是特拉氟尿苷嘧啶片联合或不联合贝伐单抗。