《自然》子问题:能够扩增和筛选新肿瘤抗原特异性T细胞的技术终于出现

来源：奇点蛋糕2021-12-13 08:31

随着肿瘤的生长，机体的淋巴细胞会识别这些异常细胞并浸润到肿瘤中，也就是我们常说的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。部分TIL细胞是靶向新的肿瘤特异性抗原的T细胞，具有较强的肿瘤杀伤能力。但事实上，TIL的数量很少，往往在肿瘤微环境中被抑制。那么，我们能否通过某种手段特异性识别和扩增TIL，实现肿瘤免疫治疗呢？

随着肿瘤的生长，身体的淋巴细胞会识别这些异常细胞并浸润到肿瘤中，也就是我们常说的浸润性淋巴细胞(TIL)。

部分TIL细胞是靶向新的肿瘤特异性抗原的T细胞，具有较强的肿瘤杀伤能力。但事实上，TIL的数量很少，往往在微环境中被抑制。

那么，我们能否通过某种手段特异性地鉴定和扩增TIL，从而达到免疫治疗的效果呢？

最近，瑞士洛桑大学的Alexandre Harari和George Coukos的研究团队开发了一种称为NeoScreen的TIL体外扩增和筛选技术，可以特异性扩增识别新抗原的TIL，为癌症的个性化免疫治疗提供了新的方法。这一成果发表在《自然生物技术》杂志上[1]。

在传统方法中，研究人员通常从识别新抗原的T细胞中分离TIL，并通过白细胞介素-2(IL-2)刺激T细胞的扩增。但由于这种扩增方法不具有特异性，识别新抗原的T细胞比例很低，大量对新抗原不具有特异性的T细胞也会被显著扩增，从而使靶向新抗原的T细胞可能被淹没其中[2]。

那么，我们能否找到一种更特异的扩增方法呢？

Harari、Coukos和他们的同事受到抗原呈递过程的启发。抗原呈递细胞(APC)向T细胞呈递肿瘤相关抗原，可以驱动这些T细胞的活化和增殖。那么，有没有可能在自体APC对中选择性扩增TIL呢？

说到APC细胞，首先想到的可能是树突状细胞。然而，在这项技术中，研究人员选择B细胞作为APC，因为与树突状细胞相比，B细胞更容易获得和扩增，也更容易编辑基因。

研究人员首先分析了肿瘤细胞的基因组，以识别随机突变的蛋白质片段，这些蛋白质片段可以作为新的抗原出现。接下来，他们用这些蛋白质片段刺激转化的B细胞，或将编码这些片段的DNA转移到B细胞中，让B细胞呈现这些抗原。最后，他们将B细胞与肿瘤细胞共培养，并从中分离出TILs。

TIL扩增后，研究人员分离这些TIL以鉴定它们识别的新抗原，并对识别新抗原的T细胞受体(TCR)基因进行测序。

结果显示，NeoScreen在7名患者中鉴定出19个表位。这19个表位中有9个表位，在NeoScreen中观察到的特异性TILs频率明显高于传统扩增方法。更重要的是，其他10个抗原特异性TILs仅在NeoScreen中发现。

因此，在有肿瘤抗原存在的情况下，修饰后的APCs可以极大地扩增出新的抗原特异性CD8 T细胞，从而建立了一种高度灵敏、可重复的抗原鉴定方法。

然而，NeoScreen要做的并不仅限于此。更重要的是，NeoScreen对基于TCR的个体化过继性T细胞治疗(ACT)具有重要意义。

简单来说，ACT是指从患者体内分离出T细胞，在体外扩增，然后回输到患者体内杀死肿瘤。如果能通过NeoScreen获得新的抗原特异性TCR，并在患者的其他T细胞中表达，就能获得大量的靶向T细胞。

体外实验表明，将TCR克隆到活化的原代T细胞后，所有针对NeoScreen发现的新抗原的TCR都具有反应性。

此外，研究人员发现，通过小鼠异种移植肿瘤模型过继输注至小鼠后，表达新抗原特异性TCR的T细胞的生长受到显著抑制。

因此，neosscreen鉴定的抗原特异性TCR在体内外实验中都表现出了抗反应性，表明neosscreen在基于TCR的个体化ACT治疗中具有良好的应用前景。

总之，本研究报道了一种筛选新肿瘤抗原的高灵敏度方法，该方法能比传统方法更有效地扩增新的抗原特异性TIL。

此外，该方法还可以高度灵敏地识别肿瘤反应性TCR，为T细胞的个性化转化和更准确高效的攻击提供了可能。

本文作者Coukos也提到：“neosscreen也可以用于设计个性化的癌症疫苗，我们将进一步测试neosscreen在癌症免疫治疗中的这些应用。”(100yiyao.com)

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