EMBO报告:揭示了mTOR调节胚胎干细胞自我更新的新机制

来源：广州生物学院，2021年12月14日08:14

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究所研究员秦宝明揭示了mTOR调控胚胎干细胞自我更新的新机制。相关研究结果发表在《EMBO报告》上，标题为使用多能性的MTORC1-EIF4轴对照。在这项工作中，研究人员发现mTOR对mESC自我更新的调控主要来自于mTORC1的作用，它有很多优点。

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究所研究员秦宝明揭示了mTOR调控胚胎自我更新的新机制。相关研究结果发表在《EMBO报告》上，标题为使用多能性的MTORC1-EIF4轴对照。在这项工作中，研究人员发现mTOR主要从mTORC1的作用来调控mESC的自我更新，具体机制与全基因组转录无关，主要是通过翻译起始复合物eif4f(真核翻译起始因子4f)来协调细胞质和线粒体的蛋白质翻译。因此，内源性mTORC1在mESC中维持自我更新，不参与维持多能性。此外，还发现eIF4F还调控经典血清培养条件下多能蛋白的翻译，其依赖于MEK/ERK途径，与mTORC1无关。

胚胎干细胞具有自我更新和多能性两个重要特征。这两种特征在体内早期胚胎发育的相应阶段瞬间存在。体外建立胚胎干细胞系的过程是早期胚胎细胞在保持多能性即自我更新的同时获得几乎无限的增殖能力。早期研究表明，这两个特征是相互依存的，即多能性维持机制与细胞周期调控之间存在密切的协同作用。然而，近年来，新的研究发现自我更新在很大程度上是独立调节的。击倒或阻挡Myc、财政部、mTOR等。可触发体外胚胎发育和ESC“暂停”，即细胞增殖停止但多能性保持不变。在自然界中，这种现象对应于哺乳动物胚胎发育中常见的“滞育”(滞育)。暂停后，研究人员可以更方便地进行胚胎和胚胎干细胞基因编辑实验，甚至可以建立新的更高效的相关技术。深入了解这一特征的调控机制，有望特异性激活ESC的自我更新，保持多能性不变，有助于多能性(PSC)的大规模扩增或生产，促进PSC的应用。

2016年，有科学家发现，对ESC中雷帕霉素(mTOR)机制靶点的抑制引发了暂停，这主要来自于包括全基因组转录在内的多个水平的抑制。MTOR形成两种蛋白质组成和功能不同的复合物，即mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)发挥作用。Bulut-Karslioglu和其他人发现这两种复合物都参与调节自我更新。但来自敲除小鼠的表型显示，mTOR敲除导致胚泡发育在E5.5天时被阻断，而mTORC1 (Raptor敲除)的失活同时导致胚胎死亡，而mTORC2 (Rictor敲除)的失活导致死亡的时间明显较晚，提示mTORC1在胚胎早期发育中的作用比mTORC2更重要。尚不清楚mTOR通过哪种化合物和特定机制调节ESC自我更新。

该成果以mTORC1为切入点，报道了翻译起始调控在ESC自我更新和多能性维持中的作用。还发现敲除mTORC1-eIF4F通路中的抑制剂4EBP1/2可显著加速ESC的增殖，表明eIF4F是ESC自我更新的限速调节环节，进一步提示只有干预eIF4F才能实现ESC自我更新的全速调节。目前这些细胞很难像ESC一样在体外实现长期稳定的扩增，因此如何在保持其分化潜能的同时激活这些细胞的自我更新具有重要价值。在生物水平上，特异性刺激干细胞在体内的稳态维持，即在体内重复再生过程中保持良好的分化潜能，对克服疾病具有重要意义

秦宝明领导的代谢与细胞命运实验室一直致力于研究细胞和代谢重塑在体细胞重编程早期的作用和机制。已经发现，mTORC1介导的生物合成的关闭，而不是自噬降解的激活，是重塑过程和诱导多能性(C)建立的主要原因。(100yiyao.com)

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