《科学的本质》杂志2021年12月17日

2021年12月23日/bion/-本周，新一期《科学杂志》出版(2021年12月17日)。它有哪些精彩的研究？让边肖一个个来。

1.

doi :10.1126/science . Abe 6474

以肿瘤特异性T细胞为靶点的癌症免疫治疗使许多癌症患者受益，但不同类型癌症的临床疗效差异很大。肿瘤浸润的T细胞往往会进入功能障碍状态，这种状态被广泛称为T细胞衰竭。效应T细胞的抗肿瘤功能受多种因素调节，包括调节性T细胞(Treg细胞)的存在。不同癌症类型的微环境(TME)中T细胞的状态和丰度是不同的，这可能从根本上影响不同的临床参数，例如对免疫疗法的药物反应。

在一项新的研究中，为了建立高分辨率的泛癌T细胞图谱，来自中国北京大学的研究人员对各种癌症类型的患者、邻近组织和血液样本进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)，并收集了其他已发表的scRNA-seq数据集。在校正混杂因素和批次效应后，这些不同的数据被整合。该图谱由21种癌症类型的316名患者的scRNA-seq数据组成。T细胞表面的T细胞受体(TCR)序列与基因表达谱相结合来描述T细胞的扩增和动态。各种计算方法被用来研究不同癌症类型的T细胞的特征和丰度。相关研究成果于2021年12月17日发表在《科学》杂志上，标题为“影响肿瘤的t细胞的泛癌单细胞景观”。

人类胰腺癌T细胞图谱的系统分析。图片来自science，2021，doi :10.1126/science . Abe 6474。

这些作者在癌症患者中发现了多种潜在的肿瘤反应性T细胞群体。在不同类型癌症的微环境中，pTRT的状态差异很大。对于CD8 T细胞，主要的pTRT是一种高度异质性的失败T细胞。他们通过计算得出，T细胞衰竭的发展路径主要有两种，即效应记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞，这两种路径在不同的癌症类型中都很常见。他们还注意到末端耗竭的T细胞与自然杀伤(NK)样T细胞、17型CD8 T细胞(Tc17细胞)和CD8 Treg细胞等之间的状态转换。但这种转变往往发生在特定的癌症类型中。

对于CD4 T细胞，TFH/TH1双功能T细胞似乎起源于TFH细胞，这也是一个值得注意的pTRT，与肿瘤突变负荷有关。他们还发现肿瘤微环境中的TGF-和干扰素可以影响pTRT的转录过程。不同类型的癌症，T细胞状态的丰富程度差异很大。基于浸润性T细胞的组成，可将癌症患者免疫增强为一组高频率的终末衰竭CD8 T细胞和另一组高频率的组织驻留记忆CD8 T细胞，免疫类型与患者的生存率、对免疫检查点阻断的反应等临床特征有关。

2.

doi :10.1126/science . abg 8871

自从20多年前人类基因组第一次测序以来，对人类基因组的研究几乎完全依赖于单一的参考基因组，并与其他基因组进行比较来确定变异。科学家们早就认识到，单一的参考基因组不能代表人类的多样性，使用它会给这些研究带来普遍的偏见。现在，在一项新的研究中，加州大学圣克鲁斯分校和田纳西大学的研究人员终于有了一个实用的替代方案。相关研究成果发表在2021年12月17日的《科学》杂志上，标题为“泛基因组学使能因子5202个不同基因组中已知结构变异体的基因组分型”。

在这篇论文中，这些作者介绍了一种叫做长颈鹿的新工具，它可以有效地将新的基因组序列映射到代表许多不同人类基因组序列的“pangenome”。他们表明，这种方法可以更全面地描述变异的特征，并改进了许多研究人员和临床医生使用的基因组分析。

加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程副教授、通信作者Benedict Paten说，“多年来，我们一直在朝着这个方向努力。现在我们第一次有了实用的东西，可以比单一参考基因组工作更快，效果更好。对于生物医学的未来，平等地帮助每个人是非常重要的，因此我们需要考虑到人类群体多样性且没有偏见的工具。”

3.

doi :10.1126/science . ab 9551

尽管疫苗接种率很高，但新型冠状病毒冠状病毒感染的流行继续推动发病率和住院率，许多人由该病毒的德尔塔变种引起的病例比例正在增加。随着疫苗接种计划的全球扩张和社会距离的放宽，新型冠状病毒的未来趋势不确定。

自2020年5月以来，REAT-1(社区传播实时评估-1)的研究一直在跟踪新冠肺炎疫情在英国的传播。这项研究基于对英国5岁及以上人群的随机抽样，包括每月从大约10万人或更多人中抽取自制咽拭子和鼻拭子进行RT-PCR检测。除了阳性拭子的信息，英国伦敦帝国理工学院等研究机构的研究人员还收集了人口统计学和其他潜在风险因素的数据，以及疫苗接种史(自2021年1月以来)。估计的流行率被加权以代表英格兰的全部人口。在这里，他们利用REACT-1第12轮(2021年5月20日至2021年6月7日)和第13轮(2021年6月24日至7月12日)的RT-PCR拭子阳性数据，分析疫情趋势及其驱动因素。应答率，即被邀请者获得有效拭子结果的百分比，在所有轮次中为20.4%，在第12轮和第13轮中分别为13.4%和11.7%。

2021年期间，新型冠状病毒变种的替换导致感染增加，并引起了对疫苗抗感染有效性的担忧。图片来自科学，2021，doi :10.1126/science . abl 9551。

这些研究者观察到，随着英格兰第三轮疫情的发展，第12轮估计再生数R为1.44(95%置信区间，1.20，1.73)，第13轮估计再生数R为1.19 (1.06，1.32)，分别对应第12轮和第13轮的平均倍增时间为11天(7，23天)和25天。这导致平均加权患病率从第12轮的0.15%(0.12%，0.18%)(基于108，911个有效拭子中的135个阳性拭子)增加到第13轮的0.63%(0.57%，0.69%)(98，233个有效拭子中的527个阳性拭子)。不同轮次之间和每个轮次内的快速增长似乎是由Alpha变体完全被Delta变体取代以及较年轻和接种疫苗较少的年龄组中的高流行率驱动的：在13至17岁的人群中，他们观察到第12轮[0.16%(0.08%，0.31%)]和第13轮[1.56%(1.25%，1%)在第13轮中，报告未接种疫苗的人的加权流行率[1.21%(1.03%，1.41%)]是报告接种者的三倍然而，44%的感染发生在接种了两剂疫苗的人群中，反映出虽然总体接种水平很高，但两剂疫苗对感染的有效性仍不完善。

根据18-64岁参与者的自报接种情况，这些作者估计第13轮的感染有效性(按年龄、性别、地区、种族和多重贫困指数调整)为49%(95%置信区间为22%、67%)，如果只有强阳性[期间阈值(Ct)低于27]，则上升至58%。对于同一年龄组，他们估计调整后的感染有效性为59%(23%，78%)，即在检测前一个月报告一种或多种常见新冠肺炎症状(发烧、嗅觉或味觉丧失或改变、新的持续性咳嗽)的人中。除了年龄，种族，家庭规模和当地贫困也导致拭子阳性率较高的风险。