《科学》:泛癌T细胞单细胞图谱相关结果发表

来源：北京大学生物医药前沿创新中心2021-12-23 12:41

北京大学生命科学学院北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京未来基因诊断高级创新中心(ICG)张泽民研究组联合北京大学肿瘤医院、北京大学第三医院卜兆德研究组季家福在国际期刊《Science》上发表了题为《肿瘤影响细胞的泛癌单细胞景观》的论文。

北京大学生命科学学院北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京未来基因高级创新中心(ICG)张泽民研究组联合北京大学肿瘤医院、北京大学第三医院卜兆德研究组季家福在国际期刊《Science》上发表了题为《肿瘤影响t细胞的泛癌单细胞景观》的研究论文。结合单细胞基因表达谱和T细胞受体序列，研究人员系统描述了浸润性T细胞的异质性和动态性，并系统比较了不同癌症类型之间的异同。

T细胞是最关键的抗肿瘤免疫细胞，其中毒性T细胞是杀死癌细胞最重要的细胞群。肿瘤浸润性T细胞包含对肿瘤抗原有反应的T细胞。但随着肿瘤的发展，这些T细胞往往会分化为功能障碍，即T细胞耗竭。调节T细胞肿瘤侵袭的治疗方法取得了显著的临床效果，但不同癌症类型之间存在较大差异。越来越多的证据表明，不同癌种的肿瘤微环境在塑造T细胞的组成和状态中起着重要作用。单细胞转录组测序已成功应用于各种癌症微环境的精细分析。例如，利用单细胞测序和生物信息学技术，张泽民研究组及其合作者先前已经完成了对三种癌症物种，即非小细胞肺癌和结直肠癌的单细胞水平的T细胞研究。然而，到目前为止，在单细胞水平上对不同癌症类型的T细胞仍缺乏系统的对比分析。

为了更好地了解浸润性T细胞的全貌，揭示癌种的共性和特殊性，本研究产生了更多的癌种T细胞数据，包括骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食管癌、甲状腺癌、胃癌和胰腺癌，并广泛收集了该领域已发表的类似数据。本研究通过创新的生物信息学方法，在校正混杂因素和批次效应后，有效整合了来自不同实验平台和实验室来源的数据，从而构建了单细胞水平的系统性泛癌T细胞图谱(图1)。最后，该图谱涵盖了来自21种癌症类型的316名患者的397，810个高质量T细胞数据。

本研究共鉴定出17个CD8 T细胞群和24个CD4 T细胞群。癌症、癌旁组织和外周血的T细胞组成存在明显差异。尤其是癌组织中有独特的耗竭的CD8 T细胞，TNFRSF9 Treg在癌组织中也高度富集。这些结果表明，微环境明显重塑了T细胞的状态。

本研究揭示了CD4和CD8 T细胞亚群的异质性、分化途径和转录调控。对于CD8 T细胞，研究人员揭示了两种常见的主要T细胞耗竭方式，即分别通过效应记忆T细胞和组织驻留T细胞的两种未耗竭状态。此外，KIR NK T细胞、TC17细胞或CD8 Treg细胞都可能转化为衰竭的T细胞，但这些转化仅在少数癌症种类中观察到。研究人员进一步分析了与T细胞耗竭相关的转录因子。TOX、PRDM1等报道的转录因子在大多数癌症物种的衰竭T细胞中高度表达，但也有一些转录因子的表达偏向于癌症物种，如SOX4和FOXP3。对于CD4 T细胞，IFNG TFH/TH1和TNFRSF9 Treg是两组潜在的T细胞。该研究得出结论，IFNG TFH/TH1细胞可能与经典的IL21 TFH细胞不同。TNFRSF9 Treg主要由其他Treg转化而来，但在少数癌症种类中，TNFRSF9 Treg可能由一些非Treg细胞转化而来，如TH17和TFH。

本研究还探讨了各种因素与肿瘤浸润性T细胞组成的关系。肿瘤突变总量和特异性基因突变可影响肿瘤对T细胞的侵袭。如肿瘤突变负荷与IFNG TFH/TH1细胞比例显著正相关，肿瘤FAT1体细胞突变与TNFRSF9 Treg细胞比例也显著正相关。此外，研究人员还发现，不同癌症种类的肿瘤浸润性T细胞的组成也存在显著差异。基于此，研究人员提出根据浸润性T细胞的组成对患者进行免疫表型。研究人员发现，癌症患者可分为两类：高比例的终末耗竭CD8 T细胞和高比例的组织驻留记忆CD8 T细胞，后者总体上比前者具有更好的生存预后。

本次对泛癌物种T细胞的单细胞水平研究，加深了人们对浸润性T细胞多方面的认识，将进一步推动癌症免疫治疗新方法的发展。(100yiyao.com)

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