治疗HER2阳性乳腺癌的新药！阿斯利康/13号恩赫图在日本申请新适应症:疗效击败罗氏卡氏菌！

2021年12月24日/Bion/-Daiichi Sankyo近日宣布，已向日本厚生劳动省(MHLW)提交恩赫图(trastuzumab deruxtecan) (sNDA)新型补充药物的申请，用于治疗既往接受过trastuzumab和紫杉烷治疗的不可切除或复发的HER2阳性患者。恩赫图是第一三合作开发的靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)。今年10月，基于DESTINY-蛙式03试验的初步数据，美国FDA授予恩赫图突破疗法认证(BTD)。截至目前，恩赫图已获得美国颁发的四项BTD奖，其中两项用于治疗乳腺癌。

乳腺癌是最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一。大约20%的乳腺癌是HER2阳性。尽管最初用曲妥珠单抗和紫杉烷治疗，但HER2阳性转移性乳腺癌患者通常会经历疾病进展，需要更多的治疗选择来进一步延缓进展和延长生存期。

sNDA是基于开创性的头对头关键阶段III DESTINY-蛙式03测试的结果。相关数据已于今年9月在2021年欧洲医学协会(ESMO)虚拟大会上公布。数据显示，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，Enhertu的疗效明显优于罗氏HER2靶向ADC产品Kadcyla (T-DM1)，并且在多个疗效终点和关键亚组中观察到高度和一致性的显著益处。

Kadcyla是一种靶向药物，已被批准用于治疗上述HER2阳性乳腺癌患者。DESTINY-蛙泳03是第一个全球3期头对头试验，比较Enhertu和阳性对照药物。这项试验的数据支持恩赫图作为这些HER2阳性乳腺癌患者新护理标准的潜力。

根据ESMO会议上发布的数据，在预先指定的中期分析中，DESTINY-蛙泳03试验达到了无进展生存期(PFS)的主要终点：与Kadcyla相比，Enhertu显著降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.2895% ci :0.22-0.37；p=7.8x10E-22).恩赫图组和卡地拉组分别随访15.5个月和13.9个月后，恩赫图组患者的中位PFS尚未达到(95%CI:18.5-NE)，而卡地拉组患者的中位PFS为6.8个月(95% 95%CI:5.6-8.2)。

就研究人员评估的PFS关键次要终点而言，Enhertu组患者的中位PFS是Kadcyla组的3倍(25.1个月vs 7.2个月；HR=0.2695% ci :0.20-0.35；p=6.5x10E-24).在接受恩赫图治疗的关键亚组患者中观察到一致的PFS益处，包括那些有稳定脑转移史的患者。

此外，在临界二级终点总生存期(OS)方面：与Kadcyla组相比，Enhertu组OS改善趋势较强(HR=0.56；95% ci :0.36-0.86；标称p=0.007172)，但分析尚不成熟，无统计学意义。恩赫图组几乎所有患者均在一年后存活(94.1%)，而卡氏组的存活率为85.9%。

与卡氏组相比，恩赫图组的确诊客观缓解率(ORR)增加了一倍多(79.7%对34.2%)。恩赫图组观察到完全缓解(CR)42例(16.1%)，部分缓解(PR)166例(63.6%)，而卡地拉组观察到完全缓解(CR)23例(8.7%)，部分缓解(PR)67例(25.5%)。

本次实验中，恩赫图的安全性与前一次一致，未发现新的安全问题。恩赫图组3个疗程最常见的不良事件为中性粒细胞减少(19.1%)、血小板减少(7.0%)、白细胞减少(6.6%)和恶心(6.6%)。

命运号-蛙式03测试结果

2019年3月，阿斯利康与石三达成总价值69亿美元的免疫学合作，共同开发Enhertu，用于治疗HER2表达水平或HER2突变不同的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌、肺癌和HER2表达低的乳腺癌。

恩赫图是新一代ADC药物。通过4肽接头将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)与新的拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)连接，可以靶向方式将细胞毒性剂递送至癌细胞，与常规化疗相比，可以减少细胞毒性剂的全身暴露。

截至目前，Enhertu(5.4mg/kg)已在多个国家获得批准：作为单药治疗，用于治疗已接受两种或两种以上转移性疾病抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。此外，恩赫图(6.4毫克/千克)也在许多国家获得批准：它用于治疗既往接受过曲妥珠单抗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部(GEJ)腺癌的成年患者。