BJC:发现他汀类药物预防癌症的“开关”

来源：奇点蛋糕2021-12-28 08:20

近年来，他汀类药物的健康益处不断刷新人们的认知。研究表明，长期使用他汀类药物与降低结直肠癌风险有关，但其机制仍不清楚。最近，荷兰莱顿大学医学中心的詹姆斯哈德威克等研究人员进行了一项大型队列研究，他们发现使用他汀类药物确实与结直肠癌风险降低22%有关。特别值得一提的是他汀类药物的使用。

近年来，他汀类药物的健康益处不断刷新人们的认知。

研究表明，长期使用他汀类药物与降低结直肠癌风险有关，但其机制仍不清楚。

最近，荷兰莱顿大学医学中心的詹姆斯哈德威克等研究人员进行了一项大型队列研究，他们发现使用他汀类药物确实与结直肠癌风险降低22%有关。

特别是，他汀类药物的使用与SMAD4阳性表达的结直肠癌风险降低有关，但与KRAS和BRAF突变的结直肠癌风险无关。研究结果发表在《自然》出版社的领域权威期刊《英国癌症杂志》上。

他汀类药物(洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等。)是临床上常用的降脂药物。现有文献证据表明，他汀类药物的使用与结直肠癌的风险降低有关，但这种风险降低在不同的研究中差异很大。考虑到结直肠癌是一种分子异质性疾病，他汀类药物的敏感性可能因分子亚型而异。

从作用机制上看，他汀类药物抑制了甲基戊二酸酯合成中3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A (HMG-CoA)的还原速率。抑制甲羟戊酸途径不仅会破坏胆固醇的合成，还会破坏对KRAS前酰化至关重要的法尼焦磷酸。

考虑到约40%的结直肠癌已激活KRAS突变[4]，有研究人员推测，他汀类药物可以通过抑制KRAS，进而抑制RAS/RAF通路来降低结直肠癌的风险。

然而，哈德威克提出了一种不同的行动机制。他认为他汀类药物通过激活骨形态发生蛋白(BMP)作用于结直肠癌。

这一推测基于他汀类药物激活骨中BMP通路的证据，BMP通路在结直肠癌中起关键作用[8，9]。具体来说，在体外和啮齿动物研究中，他汀类药物的作用依赖于骨形态发生蛋白途径的核心成分SMAD4的表达。他汀类药物抑制SMAD4阳性癌细胞的生长，但促进SMAD4阴性癌细胞的生长[6]。

如果这些发现在人类中也成立，使用他汀类药物应该可以降低SMAD4表达的风险。同样，如果他汀类药物通过抑制KRAS发挥作用，那么他汀类药物的使用和结直肠癌风险降低之间的关系将受到KRAS和BRAF激活突变的影响。

因此，哈德威克的主要目的是探索他汀类药物的使用与结直肠癌风险之间的关系，以及这种关系是否随着SMAD4的表达或KRAS和BRAF突变的存在而改变。

为此，哈德威克团队进行了一项基于人群的大规模队列研究。从荷兰的两个注册系统获得了关于69，272名他汀类药物使用者和94，753名非他汀类药物使用者的信息。

总的来说，与不服用他汀类药物的组相比，服用他汀类药物的男性和患者的比例更大。但除此之外，两组在年龄、随访时间、炎症性肠病、腺瘤切除术、非甾体抗炎药的使用和绝经后激素方面没有显著的临床差异。

在研究期间，1188人患了结直肠癌。在调整了一些因素的影响后，他们发现使用他汀类药物与结直肠癌风险降低22%相关(风险比：0.78)。随着他汀类药物治疗时间的延长，结直肠癌的风险也在降低。

接下来，哈德威克团队收集了592例结直肠癌病理标本进行分子亚型分析，其中312例来自他汀类药物使用者，280例来自非他汀类药物使用者。根据SMAD4在中的表达，评估他汀类药物的使用与结直肠癌分子亚型风险之间的关系。

哈德威克首先统计了SMAD4表达和BRAF/KRAS突变。25例(37%)SMAD4表达正常(SMAD4阳性)，375例(63%)Smad 4表达弱或无表达(Smad 4阴性)。使用他汀类药物与SMAD4表达正常的结直肠癌风险降低相关(优势比，0.64)。同时，使用他汀类药物与SMAD4表达弱或无表达的结直肠癌风险增加有关(优势比，1.54)。

让我们看看BRAF和KRAS的突变。

在592例结直肠癌样本中，88例有BRAF突变，144例有KRAS突变。由于DNA提取质量差，59个样本和62个样本分别无法通过KRAS突变和BRAF突变进行分析。哈德威克根据KRAS和BRAF的突变状态评估了他汀类药物使用对结直肠癌分子亚型的影响，发现他汀类药物的使用与KRAS或BRAF突变或其组合引起的结直肠癌风险之间没有相关性。

总的来说，这项大型队列研究发现，与非使用者相比，他汀类药物使用者的结直肠癌风险显著降低，总体风险降低完全是由于他汀类药物使用者中SMAD4阳性结直肠癌风险降低。此外，他汀类药物的使用与KRAS和BRAF突变的结直肠癌风险无关。

值得一提的是，这项研究有几个优点。首先，这是第一项从分子病理流行病学角度探讨他汀类药物使用与结直肠癌风险关系的人群队列研究。其次，由于处方数据直接从药房获取，可以避免通过问卷收集药物信息时固有的记忆偏差。第三，通过分析受体阻滞剂的使用者，可以控制心血管疾病患者结直肠癌的高发。如果我们不能做到这一点，我们将低估他汀类药物的作用。