自然:靶向SWI/SNF ATPase有望通过增强剂成瘾治疗癌症

来源：原创网站2021-12-30 13:39

虽然科学家已经确定了几个驱动前列腺癌的基因，但在一项新的研究中，来自美国密歇根大学的研究人员揭示了控制这根弦的木偶大师。这些条索是致癌基因，如雄激素受体、FOXA1、ERG和MYC。Puppet是一种叫做SWI/SNF的染色质重塑复合体，它控制DNA的排列和压缩以适应细胞核的方式。

2021年12月30日/Bion/-虽然科学家已经确定了几个驱动前列腺癌的基因，但在一项新的研究中，来自美国密歇根大学的研究人员揭示了控制这根弦的木偶大师。这些条索是致癌基因，如雄激素受体、FOXA1、ERG和MYC。Puppet是一种叫做SWI/SNF的染色质重塑复合体，它控制DNA的排列和压缩以适应细胞核的方式。这种染色质重塑复合物的一个关键亚单位提供能量来解锁脱氧核糖核酸，以提供进入增强子的途径，增强子增强癌症驱动基因的表达。相关研究成果于2021年12月22日在线发表在《自然》杂志上，题目为“靶向增敏剂旺癌中的SWI/SNF ATPase”。

在这项新的研究中，这些作者证实了SWI/SNF复合物促进了对增强子的获取，癌基因可以与增强子结合并驱动癌症的下游基因表达。复合物的一个亚单位的降解可以阻断致癌基因，就像剪断木偶主人的绳子一样。这些发现揭示了一种治疗前列腺癌的新方法，该方法由不同的基因驱动因素驱动，这些基因驱动因素合计占所有前列腺癌的90%以上。

在人类细胞中，脱氧核糖核酸紧密包裹在组蛋白中，组蛋白统称为染色质。这些组蛋白成为所有基于DNA的过程的物理屏障。已经进化出专门的蛋白质复合物，其通过消耗能量来实现其功能激活，从而调节DNA的物理状态。这些复合物与称为转录因子的脱氧核糖核酸结合调节剂密切合作，赋予独特的细胞身份和功能。

论文作者、密歇根大学密歇根转化病理学中心主任Arul M. Chinnaiyan博士说，“这是第一次将阻断染色质通路作为治疗癌症的方法。通过压缩这些增强子周围的染色质，可以防止转录因子与驱动癌症的增强子结合。”

这些作者研究了几种表达不同癌基因的前列腺癌模型。他们发现阻断SWI/SNF复合物减缓了癌细胞的生长并诱导了癌细胞的死亡，尤其是在由FOXA1或雄激素受体驱动的前列腺肿瘤中。此外，这种阻断对良性前列腺细胞没有影响。基于此，他们为SWI/SNF ATPase亚单位SMARCA2和SMARCA4开发了一种蛋白水解靶向嵌合体降解剂，命名为AU-15330。

太古/SNF综合大楼对正常发展至关重要。Chinnaiyan说，“正常细胞可以在默认的基因转录水平上存活，但癌细胞对这些增强子区域特别上瘾。他们需要获得这些增强子来提高癌基因的表达。”

SWI/SNF复合物的成分在某些癌症中发生突变，但在前列腺癌中很少发生。雄激素受体或FOXA1驱动的前列腺癌比具有SWI/SNF复合物突变亚单位的癌症对SWI/SNF降解剂更敏感。

Chinnaiyan说：“如果没有突变，只涉及致癌转录因子，那么前列腺癌细胞对SWI/SNF降解剂AU-15330非常敏感，甚至比该途径的一个成分发生突变的肺癌更敏感。我们发现，禁用这种SWI/SNF复合物对某些癌症有偏好，但对正常细胞或组织没有毒性。这表明靶向该途径的化合物的临床研究前景良好。"

AU-15330是SWI/SNF ATPase的特异性降解产物，在转录因子结合增强子的驱动下，在癌症中表现出优先的细胞毒性。图片来自自然，2021，doi :10.1038/s 141586-021-04246-z

这也表明有可能用这种方法治疗其他类型的对致癌转录因子成瘾的癌症，包括一些多发性骨髓瘤和其他血液学癌症。

这些作者使用了印度公司Aurigene Discovery Technologies开发的SWI/SNF降解剂。这些化合物正在开发以备将来使用。

Chinnaiyan和她的团队将继续研究这种SWI/SNF复合物的生物学特性，帮助开发针对这种复合物的化合物，并评估哪些其他癌症类型可能对这种方法有反应。对于前列腺癌，他们正在实验室探索SWI/SNF降解剂联合抗雄激素治疗。此方法尚未输入。(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

肖等。Nature，2021，doi :10.1038/s 141586-021-04246-z。

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