让癌细胞“保持清醒”！在肿瘤微环境中添加ⅲ型胶原可以预防肿瘤复发和转移

来源：生物勘探2022-01-03 17:28

最近，美国西奈山伊坎医学院的一个研究团队突发奇想：让肿瘤细胞永远处于休眠状态(即细胞周期止于G0/G1期)，一直“休眠”！这项研究最近发表在《自然癌症》杂志上，解释了肿瘤微环境中细胞外基质在进入和维持肿瘤细胞休眠状态中的关键作用。首先，研究人员从——胶原蛋白的细胞外基质(ECM)的三维结构入手，这是休眠肿瘤细胞的“基础”。为此，他们将休眠的肿瘤细胞

最近，美国西奈山伊坎医学院的一个研究团队突发奇想：让肿瘤细胞永远处于休眠状态(即细胞周期止于G0/G1期)，一直“休眠”！这项研究最近发表在《自然癌症》杂志上，解释了细胞外基质在肿瘤微环境中对细胞进入和维持休眠的关键作用。

首先，研究人员从——胶原蛋白的细胞外基质(ECM)的三维结构入手，这是休眠肿瘤细胞的“基础”。因此，他们通过尾静脉注射将休眠肿瘤细胞系和增殖肿瘤细胞系接种到小鼠体内，与在小鼠体内迅速形成肿瘤的增殖肿瘤细胞不同，休眠细胞在小鼠体内通常以单细胞或惰性结节的形式存在。

在多光子二次谐波成像下，研究结果表明，休眠细胞周围的胶原纤维具有非线性排列和波浪形结构的特征，在癌细胞再激活过程中可以转变为高度线性的状态。

由于休眠和增殖肿瘤的细胞外基质结构不同，研究人员试图通过对去细胞增殖肿瘤和休眠肿瘤的质谱分析来确定它们的组成或“基质”是否不同。结果表明，休眠细胞在体内形成小结节，而增殖肿瘤在体内形成生长的肿瘤块。这种差异分析表明，休眠癌细胞的间质中胶原含量很高，占55%(其中型、型、型和型胶原更丰富)，而增生的间质仅占36%。

然后，研究人员使用人-小鼠异种移植系统进一步确定肿瘤细胞(人蛋白序列)和基质细胞(小鼠蛋白序列)对基质产生的相对贡献。结果表明，与增殖细胞相比，休眠细胞中型胶原最为丰富。

II型胶原生物工程支架能否治疗局部残留癌细胞(原发性肿瘤切除后观察)防止残留休眠癌细胞被唤醒？因此，表达CDK2生物传感器的T-HEp3细胞被用于本研究。最终结果显示，在接受支架型III型胶原治疗的小鼠中，只有20%的小鼠在肿瘤手术后复发，而对照组中有80%的小鼠复发。

因为III型胶原丰度的增加与COL3A1(癌细胞在休眠期间运行的基因网络的一部分)在mRNA水平和蛋白质水平的高表达有关。为了确定COL3A1在维持癌细胞休眠中的作用，研究人员使用来自休眠D-HEp3细胞的COL3A1敲除并进行体内生长实验。有趣的是，在休眠细胞中过表达的其他胶原链对肿瘤休眠没有显著影响。然而，D-HEp3中COL3A1的缺失会显著降低休眠诱导基因NR2F1的表达。这些结果首次揭示了COL3A1在诱导和维持休眠中的作用。也就是说，型胶原蛋白不仅抑制肿瘤增殖，诱导肿瘤细胞进入休眠状态，而且是维持细胞休眠状态的关键。

最后，研究人员发现了III型胶原与休眠肿瘤细胞之间的正反馈路径：III型胶原与肿瘤细胞的DDR1受体结合，激活STAT1(DDR 1下游的一种潜在转录因子)进入细胞核，促进COL3A1的表达，然后肿瘤细胞分泌III型胶原，从而维持细胞处于休眠状态。(100yiyao.com)

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