科学:大突破！注射脂质纳米粒包裹的mRNA在体内产生CAR

来源：原创网站2022-01-09 11:59

在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，类似于基于信使核糖核酸(mRNA)的新冠肺炎疫苗，一种实验性免疫疗法只需注射一次mRNA，就可以暂时重新编程患者的免疫细胞来攻击特定的目标。

2022年1月9日/Bion/-在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，与基于信使核糖核酸(mRNA)的新冠肺炎疫苗类似，一种实验性免疫疗法只需注射一次mRNA，就可以暂时重新编程患者的免疫细胞，以攻击特定目标。相关研究成果发表在2022年1月7日的《科学》杂志上，标题为“体内产生的Car t细胞治疗心脏临床”。

这些作者证实，这种新方法用mRNA制备重新编程了这种强大的免疫细胞，称为T细胞，重新编程的T细胞可以攻击心脏成纤维细胞。心力衰竭通常部分是由这些成纤维细胞驱动的，它们对心脏损伤和炎症的反应是长时间过度产生纤维物质，使心肌变硬，从而损害心脏功能——这种情况称为纤维化。在模拟心力衰竭的小鼠实验中，由这些重新编程的T细胞引起的心脏成纤维细胞的减少导致了心脏纤维化的显著逆转。

论文合著者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管研究教授乔纳森a爱泼斯坦博士表示，“纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭、肝病和肾衰竭，这项技术可能成为解决巨大医疗负担的可扩展且负担得起的方法。然而，最显著的进展是，T细胞可以被基因改造(即重新编程)用于特定的临床应用，而无需从患者体内提取。”

CD5靶向脂质纳米粒基于mRNA在体外产生功能性FAPCAR T细胞。图片来自science，2022，doi :10.1126/science . abm 0594。

这项新技术是基于嵌合抗原受体T细胞技术。到目前为止，CAR-T细胞需要从患者身上采集T细胞，并在实验室对其进行重新编程，以识别体内特定细胞类型的表面标记。然后，这些特定的转基因T细胞通过细胞培养技术在体内增殖，并重新注入同一患者体内攻击特定的细胞类型。第一个CAR-T细胞疗法是由宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的科学家开发的，并于2017年获得美国美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗一些白血病——后来被批准用于治疗淋巴瘤——这是由称为B细胞的免疫细胞癌变引起的。

虽然CAR-T细胞技术目前主要用于治疗癌症，并且在许多无望的情况下取得了引人注目的效果，但其开发者早就设想将这种方法用于其他疾病。事实上，爱泼斯坦和他的同事在2019年的一项研究中表明，在心力衰竭小鼠模型中，标准的CAR-T细胞方法可用于攻击过度活动的心脏成纤维细胞并恢复心脏功能(Nature，2019，Doi :10.1038/s 14586-019-1546-z，详见100医学网新闻报道：

然而，当针对人类心力衰竭或其他纤维化疾病时，这种标准的CAR-T细胞策略可能会导致问题。成纤维细胞在体内具有正常而重要的功能，尤其是在伤口愈合中。基因重编程后攻击成纤维细胞的CAR-T细胞可能在体内存活数月甚至数年，从而抑制成纤维细胞群，并在这些时间内破坏伤口愈合。

因此，在这项新的研究中，爱泼斯坦和他的同事设计了一种技术来开发一种暂时有效、可控且程序更简单的CAR-T细胞疗法。他们设计了靶向活化成纤维细胞的编码T细胞受体的基因，并将该基因封装在微小的气泡状脂质颗粒(LNP)中，脂质颗粒本身覆盖了靶向T细胞表面的分子。这种基因技术对于目前全球使用的基因新冠肺炎疫苗也非常重要。

该论文的合著者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院疫苗研究教授德鲁魏斯曼博士说，“标准的CAR-T细胞技术涉及对患者的T细胞进行体外基因改造，这种技术对于常见疾病来说很昂贵，或者在不太富裕的国家使用，很难推广。体内制造功能性CAR-T细胞极大地拓展了mRNA/LNP平台的前景。"

当注射到小鼠体内时，被脂质颗粒包裹的mRNA分子被T细胞吸收，并作为模板生成靶向成纤维细胞的T细胞受体，从而有效地对T细胞进行重编程以攻击活化的成纤维细胞。然而，这种重新编程是非常短暂的。该mRNA没有整合到T细胞的DNA中，只是在T细胞中存活了几天，之后T细胞恢复正常，不再靶向成纤维细胞。

这些作者发现，虽然作用时间短，但将mRNA注射到心力衰竭模型小鼠体内，成功地重新编程了大量的小鼠T细胞，使其心脏纤维化程度大大降低，并恢复了大部分正常心脏大小和功能，且没有证据表明其T细胞在治疗一周后继续具有抗纤维化活性。

这些作者正在继续测试这种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术，并希望最终开始。(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

Joel Rurik等人。Science，2022，doi :10.1126/science . abm 0594。

Torahito A. Gao等人。Science，2022，doi :10.1126/science . ab n0851。

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