《自然》子问题:妈妈给的不仅仅是抗体！科学家揭示了母乳可以被婴儿肠道微生物转化为芳香乳酸 调节免疫细胞功能的机制

来源：奇点蛋糕2022-01-10 12:33

母乳喂养-双歧杆菌-婴儿免疫系统的发展，这三者之间的分子机制终于有了新的进展。近日，由数据传输单位Henrik M. Roager教授牵头的一项研究揭示，婴儿肠道中的双歧杆菌可以通过芳香族乳酸脱氢酶(ALDH)将母乳中的碳水化合物和芳香族氨基酸转化为芳香族乳酸，并通过对婴儿粪便样本中菌群和代谢产物的测序分析以及一系列体外培养实验，调节免疫。

母乳喂养-双歧杆菌-婴儿免疫系统的发展，这三者之间的分子机制终于有了新的进展。

近日，由数据传输单位Henrik M. Roager教授牵头的一项研究，通过对婴儿粪便样本中菌群和代谢产物的测序分析以及一系列体外培养实验，揭示了婴儿肠道内双歧杆菌通过芳香族乳酸脱氢酶(ALDH)将母乳中的碳水化合物和芳香族氨基酸转化为芳香族乳酸，调节免疫细胞功能的机制。这篇文章发表在《自然微生物学》上[1]。

母乳是许多新生儿和婴儿的首选食物来源，不仅可以提供营养，还可以帮助婴儿预防某些病原微生物感染，影响肠道菌群的组成。母乳喂养的宝宝肠道中双歧杆菌的比例通常较高，因为双歧杆菌善于代谢母乳中的碳水化合物，如人乳低聚糖(HMOs)，因而在宝宝肠道中处于竞争地位。不仅如此，一些研究甚至从母乳中分离出活的双歧杆菌菌株[2]，这表明母乳不仅通过营养物质影响肠道细菌的组成，还可以直接向婴儿输送益生菌。

双歧杆菌不仅能帮助营养物质代谢，还能影响新生儿早期免疫系统的发育，抑制过度免疫反应。缺乏双歧杆菌的婴儿在生长过程中发生过敏反应的几率更高[3]。然而，双歧杆菌代谢产物调节免疫细胞功能的分子机制仍不清楚。

为了回答这个问题，亨里克m罗格尔教授实验室的研究人员招募了59名健康的丹麦非早产儿，平均年龄为9.1个月。其中24人仍在接受母乳喂养，35人已经断奶或未断奶。首先，收集这些婴儿的粪便进行16S rRNA基因测序和超高效液相色谱-质谱(UPLC-质谱)检测细菌组成和代谢物水平。

果不其然，母乳喂养的宝宝肠道中双歧杆菌的相对含量更高，两组宝宝粪便中双歧杆菌的种类也不同。婴儿双歧杆菌在母乳喂养婴儿的肠道中富集，主要包括长双歧杆菌、双歧杆菌和短双歧杆菌，另一组是非母乳喂养的双歧杆菌/获得性双歧杆菌较多，包括青春双歧杆菌。和B.animalis/pseudolongum链状芽孢杆菌，似乎婴儿时期的食物来源也决定了婴儿体内双歧杆菌的类型。

代谢产物方面，母乳喂养婴儿粪便中吲哚乳酸(ILA)、4-羟基苯基乳酸(4-OH-PLA)和苯基乳酸(PLA)的含量均高于无母乳组，且这三种芳香族乳酸的含量仅次于婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌和短双歧杆菌。

在另一组较小婴儿(0-6个月)的粪便中观察到类似的肠道菌群结构，婴儿双歧杆菌与芳香族乳酸呈正相关。

那么这三株双歧杆菌是在将芳香族丙酸和芳香族氨基酸转化为芳香族乳酸吗？

为了验证这一假设，研究人员在厌氧环境中体外培养了12株双歧杆菌，其中添加了葡萄糖或人乳低聚糖作为唯一的碳水化合物来源，并添加了三种芳香族氨基酸。结果表明，双歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌。朗格姆，朗格姆ssp。郡猫和斯卡多七氏菌可以大量合成上述三种芳香族乳酸，以人乳低聚糖为碳水化合物源时产率较高。

此外，研究人员还发现了参与这一代谢过程的关键酶——芳香族乳酸脱氢酶。当长春花中的芳香族乳酸脱氢酶。婴儿被转移到大肠杆菌中，大肠杆菌也能合成吲哚乳酸、4-羟基苯基乳酸和苯基乳酸。然而，缺乏芳香族乳酸脱氢酶的双歧杆菌突变体在体外或无菌小鼠体内合成芳香族乳酸的能力显著下降。此外，这种酶与长管藻ssp具有高度同源性。朗格姆，朗格姆ssp。婴儿双歧杆菌、双歧杆菌、短双歧杆菌和短双歧杆菌，但在非双歧杆菌中未发现同源性大于60%的基因序列。

下一个关键问题是婴儿双歧杆菌的代谢产物芳香族乳酸如何调节免疫细胞的功能。事实上，芳香氨基酸的许多代谢产物，如吲哚和吲哚乳酸，已被证明通过与细胞表面的羟基羧酸受体3和芳香烃受体结合而影响免疫细胞功能[4-5]。在这项研究中，研究人员从人体外周血中分离出免疫细胞，并通过体外实验重点研究了芳香族乳酸对T细胞和巨噬细胞分化发育的影响。

研究发现，吲哚乳酸通过作用于T细胞表面的芳香受体，可以促进Th17细胞分化过程中白细胞介素-22(IL-22)的表达。IL-22在维持肠上皮细胞紧密连接和抵抗肠粘膜病原微生物方面发挥重要作用。

另一方面，吲哚乙酸通过作用于巨噬细胞表面的芳香烃受体和羟基羧酸受体3，抑制促炎细胞因子(IL-12p70)的表达和巨噬细胞的过度炎症反应。值得注意的是，芳香族乳酸可被肠道上皮细胞吸收并转移到血液中，参与免疫细胞功能的系统调节，这可能是肠道菌群对婴儿免疫系统发育的影响不仅限于肠道的原因之一。