别再被“垃圾DNA”忽悠了！三个非编码RNA相互勾结促癌！

Non-codingRNA (ncRNA)是指不编码蛋白质的RNA，以前被认为是“垃圾RNA”。

随着RNA研究的深入，人们发现非编码RNA的突变或异常表达与许多疾病的发生密切相关。NcRNA可以分为不同的长度。比如长度大于200nt的ncRNA称为长链(lncRNA)，而长度小于50nt的称为小RNA，包括我们熟悉的。

此外，ncRNA还可以根据其形态结构分为线性和非线性，环状RNA(circRNA)是一种特殊类型的具有封闭环状结构的ncRNA。细胞中ncRNA含量最高的是rRNA和tRNA，这两个基因已经研究得比较透彻了。近年来，细胞内lncRNA、miRNA和circRNA及其调控网络的生理和病理机制越来越受到人们的关注。

以往的研究证实，circRNA可以作为miRNA的海绵，解除miRNA对靶基因的抑制，从而调控基因表达，在疾病的发生发展中发挥重要作用。非编码RNA不仅是“垃圾RNA”，还可能动员其他类型发挥重要作用！

来自香港中文大学医学院，中山大学第七附属医院研究团队在分子癌症在线发表了一篇题为《Circ RTN 4通过Novell Circ RNA-mirna-lncrnapathway和稳定表观遗传-间充质转换蛋白促进胰腺癌进展》的文章。研究人员在胰腺导管腺癌(PDAC)中发现了一种新的circRNA- miRNA-lncRNA信号通路，这三种分子都是。除了调节lncRNA的表达，研究还发现circRTN4可以与上皮-间充质转换(EMT)驱动蛋白RAB11FIP1相互作用，增强其稳定性，促进EMT。这些结果拓宽了对环核糖核酸在调节PDAC基因表达中的作用的理解。

在先前工作的基础上，研究人员将注意力集中在一种叫做环状核糖核酸的环状核糖核酸上。细胞水平检测显示，circRTN4在几种不同类型的PDAC细胞系中显著上调。在88例PDAC患者中，环核蛋白4上调患者的比例高达60%。此外，在结直肠癌、喉鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、肾癌等肿瘤中也发现了类似的结果。研究团队分析了circRTN4表达水平与临床特征的相关性，发现PDAC肝转移患者原发肿瘤中circRTN4表达水平显著上调，提示PDAC原发肿瘤中circRTN4表达上调可能与肝转移有关。

为了验证这种相关性是否是因果关系，研究人员在细胞水平进行了circRNA敲除实验，发现敲除circRNA后，PDAC细胞系的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力明显弱于对照组。

基于小鼠移植瘤模型的体内实验进一步证实，circRNA的生长减慢，凋亡增加，肝转移减少。

体内外实验结果充分证明了circRTN4在促进PDAC细胞生长和侵袭中的重要性。接下来，研究人员试图找出这种分子的具体分子机制。在预测的帮助下，研究人员筛选出可能与circRTN4结合的miRNA，然后通过荧光素酶报告分析、miRNA下拉、生物素标记等实验手段证实了circRTN4与PDAC细胞中miR-497-5p的相互作用，circRNA通过经典的“海绵”效应抑制了miR-497-5p的功能。

许多文献报道miR-497-5p可以靶向致癌HOTTIP-HOXA13通路(HOTTIP是HOXA 5’端的长链)。HOTTIP-HOXA13与疾病发生密切相关)在PDAC发挥抗癌作用。

那么，circRTN4会通过“勺子”效应抑制PDAC的miR-497-5p，从而调控HOTTIP-HOXA13通路吗？相关实验数据表明，circRTN4确实通过抑制miR-497-5p而影响lncRNA HOTTIP的表达。在PDAC首次发现了由三种不同类型组成的信号轴circrtn 4-mir-497-5p-lncrnahottip。

虽然圆环RNA-miRNA相互作用模式是PDAC报道最多的圆环RNA模式，但很多细胞系中圆环RNA的丰度远低于miRNA，这表明在PDAC，圆环RNA可能有其他独立于miRNA的机制。为了解决这个问题，研究人员Cirrtn4寻找与其相互作用的蛋白质，并鉴定了EMT驱动因子RAB11FIP1及其与cirRTN4的结合位点。一系列实验结果表明，cirRTN4可以通过阻断RAB11FIP1的泛素化来稳定RAB11FIP1，促进N-钙粘蛋白、Slug、Snai1、Twist和Zeb1等EMT通路关键分子的表达，最终促进PDAC的EMT。(100yiyao.com)