自然通讯:糖尿病CREB/CRTC2蛋白新靶点的发现

来源：上海药学院，2022年1月15日09:36

目前传统糖尿病药物降低空腹血糖效果不佳。肝脏糖异生活性异常是糖尿病患者血糖水平持续偏高的原因之一，也是空腹高血糖的罪魁祸首。肝脏中关键的CREB/CRTC2转录复合物介导肝脏糖异生，这是升高血糖的途径之一。CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂可通过抑制糖异生调节下游糖异生相关基因的表达，降低空腹血糖。中国科学院上海药物研究所

目前，传统医学对降低空腹血糖效果不佳。肝脏糖异生活性异常是患者血糖水平持续偏高的原因之一，也是患者空腹高血糖的罪魁祸首。肝脏中关键的CREB/CRTC2转录复合物介导肝脏糖异生，这是升高血糖的途径之一。CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂可通过抑制糖异生调节下游糖异生相关基因的表达，降低空腹血糖。

中国科学院上海药物研究所与复旦大学、南京中医药大学合作，在新靶点CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究方面取得重要进展。2022年1月11日，相关研究成果发表在《自然通讯》上，标题为“蜂胶衍生小分子通过靶向CREB/C2转录复合物改善肥胖小鼠代谢综合征”。

研究人员首次验证了巴西蜂胶的主要成分artepilin C能够抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，同时降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰岛素敏感性，降低血脂水平。体内外实验证明，天然产物阿哌地尔C通过与CREB结合，可以阻断CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，调节糖异生相关基因的表达，从而发挥降低空腹血糖的治疗作用。

为了提高天然产物阿哌地尔C对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用及其药物性质，研究人员综合运用药物化学的各种结构优化设计策略，开展了CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的构效关系研究和药理活性评价。通过多轮结构优化发现，靶向CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的先导化合物A57对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用有很强的抑制作用，IC50为0.74微米，比天然产物阿哌地尔C高30倍；化合物A57显著抑制糖异生限速酶基因Pck1和G6pc的转录水平。口服给药显著降低db/db小鼠的空腹血糖和血脂水平，但对CRTC2的KO小鼠无降血糖活性，进一步验证了铅化合物A57的降血糖机制。本研究为空腹血糖治疗效果不佳的患者提供了新的靶点和新的治疗策略。先导化合物A57的发现，为我国自主研发I型糖尿病药物研究奠定了研究基础。(100yiyao.com)

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