自然子问题:为免疫系统踩油门 麻省理工学院开发IL

来源：生物世界2022-01-16 17:49

癌症因其顽固性和复杂性被称为“百病之王”。抗癌就像赛道上——的生死时速，杀死癌细胞的速度比癌细胞增殖的速度还快。在这条生死赛道上，人类一直拥有着顶级赛车——的免疫系统。通过刺激免疫系统攻击肿瘤是一种很有前途的癌症治疗方法。现在，科学家们正在研究两种互补的策略来实现这一目标：“关掉刹车”——来缓解肿瘤对免疫系统的抑制；通过免疫刺激药物“踩油门”——

癌症因其顽固性和复杂性被称为“百病之王”。抗癌就像赛道上——的生死时速，杀死癌细胞的速度比癌细胞增殖的速度还快。在这条生死赛道上，人类一直拥有着顶级赛车——的免疫系统。

通过刺激免疫系统攻击肿瘤是一种很有前途的癌症治疗方法。现在，科学家们正在研究两种互补的策略来实现这一目标：“关掉刹车”——缓解免疫系统的抑制；“踩油门”——通过免疫刺激药物激活免疫系统。对于前者，市场上有包括抗PD-1/PD-L1单克隆抗体在内的检查点抑制剂，而对于后者，目前尚无成功的先例。

麻省理工学院(MIT)的研究团队在Nature的子公司Nature Biomedical Engineering上发表了一篇题为“本质注射铝系留生物技术精英潜力和安全性局部和全身癌症免疫”的研究论文。

本研究开发了一种启动免疫系统的新方法，将细胞因子IL-12与氢氧化铝(明矾)结合，并将其递送至肿瘤，从而激活免疫，避免了在全身使用免疫刺激药物时可能出现的毒性反应。

在一项对小鼠的研究中，研究小组将这种治疗策略与抗PD-1单克隆抗体一起使用，成功激活了免疫系统，消除了多种类型的疾病。

该研究的通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所副所长Darrell Irvine教授表示：“IL-12只是一个开始，这种治疗策略可能适用于任何其他免疫刺激药物。”

目前，研究团队已经为这项处理技术申请了专利，并授权给了一家创业公司，预计将于2022年底前启动。

踩油门加速

随着肿瘤的发展，它们会分泌一些分子，这些分子会使附近的T细胞和其他免疫细胞失去功能，从而使它们无法控制地生长。就像癌细胞让免疫系统刹车一样。免疫检查点抑制剂可以用来激活免疫系统，但它们只对某些类型的癌症有效，许多其他类型的癌症对这种治疗有抵抗力。

将免疫检查点抑制剂与刺激免疫系统的药物相结合，可能会使癌症免疫疗法对更多患者有效。细胞因子是人体内天然存在的免疫化学物质，能够激活人体的免疫系统。然而，近年来，这些药物表现出太多的毒副作用，如流感样症状，甚至器官衰竭。

这项研究的通讯作者之一Dane Wittrup教授说：“如果患者接触大量的细胞因子，他们的全身就会发生反应，这会产生非常强烈的毒副作用，因此很难达到预期的抗作用。”

为了避免这些副作用，研究小组一直在研究以更有针对性的方式释放细胞因子的方法。2019年6月，该团队在《科学转化医学》上发表了一篇论文。他们将细胞因子IL-12和IL-2附着在胶原结合蛋白上，这种蛋白会与肿瘤中大量表达的胶原结合，从而将这些细胞因子特异性地输送到组织中。

这种治疗策略在小鼠研究中是有效的，但他们希望找到一种方法，使细胞因子更强地相互结合。现在，在他们的最新研究中，他们已经用氢氧化铝代替了胶原蛋白结合蛋白。

氢氧化铝，也称为明矾，经常被用作疫苗佐剂(一种有助于增强免疫反应的药物)和食品添加剂。比如炒油条时加入明矾作为填充剂。但由于明矾中含有铝离子，过量摄入会影响人体对铁、钙等成分的吸收，导致骨质疏松甚至神经细胞的发育。因此，一些营养专家建议我们应该尽量少吃含有明矾的食物。

然而，正是这种口碑不佳的食品添加剂，成为了这项最新研究成功的关键！这项研究的第一作者雅什阿加瓦尔？医生说：“明矾的一个主要优点是这些颗粒是微米级的，所以当你把它们注射到人或老鼠体内时，它们会在你注射它们的地方停留几周，有时甚至几个月。”

抑制作用更强，毒副作用更低。

为了测试这种治疗方法的有效性，研究人员给小鼠注射IL-12或IL-2与明矾颗粒的组合，每隔几天给小鼠注射抗PD-1单克隆抗体的免疫检查点抑制剂。

在三种癌症的小鼠模型中，研究人员发现50%至90%的小鼠肿瘤被消除。在小鼠肺转移模型中，在乳腺癌部位注射也清除了转移肿瘤。此外，即使不联合使用抗PD-1单克隆抗体，IL-12-明矾颗粒也表现出刺激免疫系统对抗的能力。

进一步研究表明，IL-12刺激另一种称为-干扰素的细胞因子的产生，这两种分子共同作用激活T细胞、树突状细胞和巨噬细胞。不仅如此，这种疗法还可以刺激记忆性T细胞对再生做出反应。

更重要的是，用白介素-12-明矾颗粒治疗的小鼠没有系统性注射白介素-12的任何副作用。

目前，获得该技术许可的初创公司计划在今年年底首次自行测试IL-12-明矾颗粒。如果这种疗法被证明是安全的，他们希望进一步测试白介素-12明矾颗粒和免疫检查点抑制剂的联合使用效果。(100yiyao.com)

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