伊马替尼上调的一种新的长非编码RNA在抑制Abl癌基因诱导的肿瘤生长中起关键作用

Abl癌基因介导的细胞转化与包括慢性粒细胞白血病在内的几种白血病的发生。众所周知，Abl诱导的发生是一个复杂的过程，涉及调节细胞存活和增殖的多种信号通路的失衡。尽管在研究Abl介导的致癌转化的分子机制方面取得了长足的进展，但lncRNAs在Abl诱导的白血病中的作用尚未得到很大程度的探索，并引起了越来越多的关注。

伊马替尼可竞争性结合bcr-abl的三磷酸腺苷(ATP)结合口袋，从而有效抑制其酪氨酸激酶活性。伊马替尼已被用于大多数慢性粒细胞白血病(Cml)患者的一线治疗，并被证明非常有效。针对bcr-abl的第二代药物(达沙替尼、尼洛替尼和阳性尼)和第三代抑制剂波那替尼已经开发出来，因为对伊马替尼的耐药性一直是bcr-abl阳性患者的大问题。

在本研究中，作者发现伊马替尼诱导lncRNA-IUR1的高表达，提示诱导阴性调节物lncRNA-IUR1可能有助于伊马替尼治疗bcr-Abl阳性患者的疗效。另一方面，诱导lncRNA-IUR1表达不足可能是导致伊马替尼耐药的机制之一。事实上，lncRNAs的异常表达与获得性耐药有关。

在对伊马替尼耐药的白血病细胞中，lncRNA SNHG5的表达上调，促进了慢性髓系白血病对伊马替尼的耐药。SNHG5在伊马替尼敏感白血病细胞中的过度表达增加了伊马替尼的耐药性，而SNHG5的缺失降低了细胞对伊马替尼的耐药性。因此，阐明伊马替尼诱导lncRNA-IUR1表达上调的机制具有重要意义，可能有助于探索通过上调lncRNA-IUR1表达治疗bcr-Abl阳性伊马替尼耐药患者的潜在靶向治疗方法。

在慢性髓系白血病(CML)中，STAT5信号由BcrAbl组成性激活，导致细胞不受控制地存活和增殖，这对于bcr-Abl阳性白血病的发生和维持至关重要。先前的研究发现，bcr-abl可以引起JAK2/STAT5通路的两个强有力的抑制剂——细胞因子信号转导抑制剂1和3(socs-1和socs-3)的酪氨酸磷酸化，从而解除SOSS对STAT5激活的抑制，促进bcr-abl介导的转化。

为了探讨lncRNA-IUR1调节Abl诱导发生的机制，作者发现lncRNA-IUR1抑制Abl阳性白血病细胞STAT5的激活。在过表达Abl的细胞中，STAT5的磷酸化水平显著降低，而lncRNA-IUR1的缺失增强了STAT5在细胞中的磷酸化。

敲除小鼠LncRNA-IUR1基因可促进bcr-Abl介导的原代骨髓细胞转化、Abl转化细胞的存活和小鼠白血病的发生。

图像：

综上所述，本研究证实lncRNA-IUR1是bcr-Abl诱导的关键负调节因子。LncRNA-IUR1的缺失促进了小鼠Abl转化细胞的存活和白血病的发生发展。从机制上讲，lncRNA-IUR1通过负调控STAT5介导的GATA3表达来抑制BCR-Abl诱导。这些发现揭示了lncRNAs在Abl介导的癌变过程中的重要作用和生理意义，为理解Abl诱导白血病的分子机制提供了新的见解。(100yiyao.com)

参考

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