《自然》子刊:南京大学吴金辉团队将细菌转化为癌症疫苗

来源：生物世界2022-01-22 18:01

试图用自身免疫系统攻击肿瘤细胞是一种理想的抗肿瘤治疗方法。接受放疗后，肿瘤会释放一系列抗原。理想情况下，这些抗原可以直接用作抗肿瘤原位疫苗，激活树突状细胞(DC)，然后将抗原呈现给CD4 T细胞或CD8 T细胞，从而启动免疫反应。但由于肿瘤内部已经构建了抑制性免疫微环境，放疗诱导细胞释放抗原的同时，也诱导了抑制性免疫细胞的浸润。在这些

试图系统攻击肿瘤细胞是一种理想的抗肿瘤治疗方法。接受放疗后，肿瘤会释放一系列抗原。理想情况下，这些抗原可以直接用作抗原疫苗来激活树突状细胞(DC)，然后将抗原呈现给CD4 T细胞或CD8 T细胞，从而启动免疫反应。

但由于肿瘤内部已经构建了抑制性免疫微环境，放疗诱导细胞释放抗原的同时，也诱导了抑制性免疫细胞的浸润。在这些免疫抑制细胞的作用下，DC变成了功能失调的DC，它们的作用不再是刺激T细胞的增殖，而是加剧Treg细胞的增殖，不断增强免疫抑制微环境。

南京大学课题组吴金辉在《自然生物医学工程》杂志上发表了题为《注射鞭毛细菌通过将抗原转运到肿瘤外周对非理性肿瘤的系统免疫反应》的研究论文。

本研究首次提出放疗后肿瘤内注射阳离子修饰减毒沙门氏菌可增加肿瘤周围肿瘤抗原的富集，增加抗原与树突状细胞的通讯，增加抗肿瘤免疫反应，最终达到减少肿瘤转移和复发的目的。这为原位疫苗提供了新的策略和思路。

据报道，GM-CSF和FLT3L可增加肿瘤中DC细胞的数量，或Toll样受体激动剂可增加肿瘤中DC细胞的功能。然而，由于肿瘤内的抑制性免疫微环境，被招募到肿瘤内的DC在抑制因子的作用下重新进入功能失调状态。与肿瘤内的抑制性免疫微环境相比，肿瘤周围存在大量功能正常的DC细胞，尤其是CD103 DC细胞，被认为是抗原转移最重要的DC亚群。但由于距离肿瘤较远，不能有效吸收放疗后释放的抗原。

因此，为了增加肿瘤原位疫苗的免疫激活，博士生、徐海恒、叶等人首先用带正电荷的阳离子聚合物对细菌表面进行修饰，构建了能够捕获抗原的修饰细菌。然后，研究人员证明了修饰细菌可以抓取并携带抗原移动，同时刺激激活的DC细胞。有趣的是，这种修饰还可以将瘤内抗原转移到肿瘤边缘，激活肿瘤周围正常的CD103树突状细胞，进而增强抗免疫反应。

在B16-OVA肿瘤模型中，研究人员发现修饰细菌可以显著改善放疗后淋巴结中DC细胞对OVA的呈现，以及肿瘤中OVA特异性CD8 T细胞的比例，同时抑制肿瘤治疗侧和远端的肿瘤体积。在其他小鼠肿瘤模型(4T1、CT26、B16F10)中，修饰菌仍能抑制远端肿瘤的生长和转移，延长小鼠的生存率。这些抑制作用可被CD8 T抗体拮抗。这些结果表明，修饰可以增加放疗后的抗免疫反应。

该研究开创了运输作为肿瘤抗原的用途，通过将肿瘤放疗后释放的抗原运输到肿瘤周围，实现了肿瘤免疫应答的增强，为原位疫苗提供了新的策略和思路。(100yiyao.com)

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