复旦大学附属中山医院团队研发肝癌早期筛查模型 再次获奖

来源：生物探索2022-01-25 12:32

原发性肝癌是中国癌症死亡的主要原因之一，包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管细胞癌(ICC)和HCC-ICC (cHCC-ICC)。由于发病隐匿，进展迅速。

原发性肝癌是中国癌症死亡的主要原因之一，包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管细胞癌(ICC)和HCC-ICC (cHCC-ICC)。由于其起病隐匿，进展迅速，80%的患者去医院就诊。筛查和早期诊断对预防肝癌、提高患者生存率非常重要。在过去的几十年里，虽然引入了新的影像技术和血清学标志物检查来提高能力，但许多技术并不是PLC筛查的最佳技术，其应用受到不同因素的限制，因此目前的研究主要集中在开发简单快速的早期筛查方法上。

DNA(无细胞DNA (cfDNA)是指坏死后释放到血液中的DNA片段，因此cfDNA携带了原始组织细胞的表观信息，为液体活检中的实体提供了安全、简便、微创的优势。

近日，复旦大学附属中山医院贾凡院士、周建教授、王政教授团队利用肝癌患者血浆cfDNA样本进行低深度全基因组测序(WGS)，并基于片段基因组学的机器学习，建立了肝癌早期筛查模型。区分肝癌和非癌的曲线下面积高达0.995和98.8%。研究结果已经发表在顶级的《肝病》杂志上(图1)。

本研究从2019年6月至2020年12月，共招募了716名受试者，包括381名原发性肝癌患者和335名对照组(104名乙肝和/或肝硬化高危患者和231名健康人)。根据受试者的临床和病理特点，按1: 1的比例分为训练队列(362例)和验证队列(354例)。两个队列中肝癌亚型(HCC、ICC和cHCC-ICC)的分布与现实世界一致。分别采集受试者的血浆cfDNA样本进行低深度WGS，获得cfDNA片段组学特征。然后，在训练队列中用机器研究了cfDNA片段的两个相关特征，即片段大小分布(FSD)和片段大小比(FSR)，并构造了三个基本子模型。经过验证后，早期筛选模型被集成，然后在验证队列中进行系统验证(图2)。

结果表明，肝癌早期筛查模型的预测性能优越。在区分肝癌和非癌时，AUC高达0.995，敏感性高达96.8%，特异性为98.8%。对于肝癌、肝硬化/乙肝高危人群，显示表现依然出色，特异性为96.1%。对于健康人和健康人来说，表现出更好的预测性能，特异性可以达到100%(图3)。

研究人员在临床亚组中对该模型进行了验证，发现肝癌早期筛查模型对不同病理类型的预测性能依然优异：HCC检测的灵敏度为96.2%，而ICC和cHCC-ICC检测的灵敏度均为100%。同时，该模型在肝癌非常早期(TNM IA /BCLC 0 /CNLC Ia)、甲胎蛋白阴性(AFP & lt20微克/升)、低总胆红素(TBIL)、低白蛋白和小肝癌(& lt<3厘米)(图4)。与传统的AFP(AUC 0.781)相比，该模型(AUC 0.985)表现出更好的预测性能，能够有效提高筛选效果。

虽然该模型使用的测序深度一直低至4X，但为了继续降低筛选成本，研究人员将样本的测序深度依次降低至3X、2X、1X和0.5X。结果表明，早期筛选模型在超低测序深度下保持了一致的优异性能。即使将测序深度降低到1X，肝癌筛查模型的AUC也可以达到0.994，灵敏度可以达到93.7%，特异性达到98.8%(图5)。

原发性肝癌的两种主要组织学类型，HCC和ICC，分别约占所有肝癌的75%和12-15%。因为这两种疾病在治疗上有显著差异，所以在临床上区分HCC和ICC也很重要。最后，研究人员使用验证队列中的HCC样本(n=159例)和ICC样本(n=26例)进行验证，区分HCC和ICC的AUC为0.776，表明早期筛查模型在区分HCC和ICC方面具有潜在的临床应用价值(图6)。(100yiyao.com)

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