白血病:科学家已经确定了人类血液系统恶性肿瘤的新治疗靶点

来源：原创网站2022-01-29 23:31

中国科学院合肥物理研究所等机构的科学家发现，抑制泛素特异性肽酶47(USP47，泛素特异性肽酶47)可能作为一种新的治疗靶点，开发和治疗携带突变肿瘤蛋白EZH2的恶性血液肿瘤。

2022年1月29日/100医学网bion/-作为PRC2的催化成分，EZH2的活性突变可能通过酶活性和非酶活性促进细胞增殖、肿瘤发生和转移；EZ2-Y641的功能性获得性突变是弥漫性大B细胞淋巴瘤中最重要的突变。虽然EZH2激酶抑制剂如EPZ-6438可以提供一定的临床益处，但某些癌细胞对EZH2的酶抑制仍有一定的耐受性，这可能是由于其功能性不能靶向突变的EZH2或细胞对EZH2的非组蛋白甲基转移酶活性的依赖性。因此，破坏突变的EZH2蛋白可能有望有效靶向EZH2突变的癌症类型，这取决于EZH2的非催化活性。

科学家们有望为人类血液恶性肿瘤找到新的治疗靶点。

图片：杨静

近日，发表在国际杂志《白血病》上的一项题为“抑制去泛素酶USP 47作为表达突变型ez H2的血液系统恶性肿瘤的新型靶向治疗”的研究报告中，来自中国科学院合肥物理研究所等机构的科学家发现，抑制泛素特异性肽酶47(USP47，泛素特异性肽酶47)可能作为新的治疗靶点，开发和治疗携带突变型肿瘤蛋白EZH2的血液系统恶性肿瘤。

研究人员指出，去泛素化酶可能能够选择性地稳定突变体EZH2。血液学癌症是一种从骨髓(产生血液的地方)开始的癌症。最近，研究人员发现zeste同源物2的表观遗传调控增强子(EZH2)可能引起高突变率，因此可以作为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和成人急性髓系白血病(AML)的重要靶点。然而，EZH2的二次突变和独立于酶活性的作用导致对酶抑制剂的长期治疗耐受性。因此，破坏突变的EZH2蛋白可以有效靶向具有EZH2突变的癌症类型，克服耐药性。

本研究通过化学基因筛选结合临床前模型研究的手段，杨研究员等发现一种小分子化合物可以诱导泛素介导的突变体EZH2的降解，从而导致AML和DLBCL细胞在体内外的死亡。通过更广泛的选择性分析，研究人员发现USP47可能是稳定突变株EZH2的新型DUB，可作为突变株EZH2阳性的恶性血液肿瘤的潜在治疗靶点。

图片：https://www.nature.com/articles/s41375-021-01494-w

机械上，USP47可以在突变体EZ2表达细胞中高度表达，并且可以与突变体结合并稳定突变体EZ2而不是野生型EZ2。抑制USP47可使正常细胞中的野生型EZH2恢复正常，从而避免临床治疗过程中的不良副作用。研究人员发现，USP10可以选择性靶向FLT3-ITD和激酶抑制剂耐受的FLT3突变体(而不是AML中的野生型FLT3)，JOSD1抑制剂也可以选择性靶向AML中的JAK2-V617F。

杨说，通过DUB抑制而不是抑制其活性来促进突变体EZH2的降解，可能是一种有助于克服目前EZH2酶抑制剂耐受性的创新手段。在这项研究中，研究人员的发现可能会提供额外的益处，不仅避免了临床使用EZH2抑制引起的不良副作用，而且克服了与EZH2激酶抑制相关的限制，这些限制可能会降低临床治疗益处。

综上所述，本研究结果表明，使用小分子抑制剂靶向USP47可能是治疗以突变EZH2表达为特征的DLBCL和其他人类血液恶性肿瘤的潜在新疗法。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

杨，j，维斯伯格，E.L，齐，s .等.白血病(2022)。doi:10.1038/s 14375-021-01494-w

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