自然:揭示自由基SAM酶TokK的三维结构有助于构建更有效的碳青霉烯类抗生素

来源：原创网站2022-02-06 12:54

一类被称为碳青霉烯类的强效抗生素可以绕过抗生素耐药性，这要归功于其结构中特定的原子链。现在，在一项新的研究中，美国宾夕法尼亚州立大学和约翰霍普金斯大学的研究人员已经对一种参与构建这种原子链的酶进行了成像，以便更好地了解它是如何形成的——也许我们可以重现这一过程来改进未来的抗生素。

2022年2月6日/Bion/-碳青霉烯类，一种强效药物，由于其结构中的特定原子链，可以绕过耐药性。现在，在一项新的研究中，美国宾夕法尼亚州立大学和约翰霍普金斯大学的研究人员已经对一种参与构建这种原子链的酶进行了成像，以便更好地了解它是如何形成的——也许我们可以重现这一过程来改善未来。相关研究成果于2022年2月2日在线发表在《自然》杂志上，标题为“碳青霉烯生物合成中A12依赖性放射状Sam酶的结构”。

碳青霉烯类抗生素是天然存在的强效、广谱抗生素，均与青霉素同属于-内酰胺类抗生素。碳青霉烯类抗生素通常被用作治疗细菌感染的最后手段，包括医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎——这个问题在新冠肺炎疫情战争期间变得越来越严重。一些碳青霉烯类抗生素的侧链含有两个或三个甲基，这有助于它们抵抗抗生素耐药性。

宾夕法尼亚州立大学生物化学家、该论文的合著者斯夸尔布克说，“在许多情况下，对-内酰胺类抗生素的耐药性可以通过降解称为‘-内酰胺环’的结构来进化，这使得它们无效。然而，侧链中甲基的加入阻止了这种降解，使碳青霉烯类抗生素成为强大的临床工具。在这项新的研究中，我们对一种叫做TokK的蛋白质进行了成像，这种蛋白质促进了这种侧链的合成，以便重建这一过程中最初的化学步骤。”

根据一项新的研究，图中所示的TokK酶可以帮助合成一条甲基链，这使得碳青霉烯类能够避免抗生素耐药性。图片来自自然，2022，doi :10.1038/s 14586-021-04392-4。

TokK是一种自由基SAM(S-腺苷甲硫氨酸)酶，参与甲基化过程。在这种情况下，TokK有助于促进碳青霉烯类抗生素中三个甲基的加入，并构建了在这种抗生素中起重要作用的侧链。

这些作者发现，像大多数自由基SAM酶一样，TokK首先使用它的一个铁硫簇将SAM分子转化为“自由基”，从而促进了反应。随后，自由基从正在构建的抗生素中获得氢原子。然后，TokK将结构中一个叫做甲基钴胺素的甲基转移到这个抗生素的空位上，在那里氢原子被去除了。该甲基化过程重复三次，最终产生了具有三个甲基的侧链。

该论文的共同第一作者、宾夕法尼亚州立大学研究生Hayley Knox说，“TokK在这个过程中就像一个支架，将甲基钴胺素(一种SAM分子)和这种抗生素聚集在甲基转移的理想位置。第二个甲基实际上比我们从能量学上预期的要快得多。我们认为，这是因为这些成分在第一步就已经安排好了。”

钴胺，也称为维生素B12，有助于促进各种酶驱动的反应。然而，这种类型的“自由基化学”在涉及钴胺素的已知反应中并不常见，这表明钴胺素可能在许多反应中发挥不同于预期的作用。

布克说，“通常，我们认为甲基钴胺素参与了我们所说的‘极性化学’，而不是‘自由基化学’。然而，在这项研究中，我们发现TokK，以及我们认为依赖钴胺素的许多其他自由基SAM酶，使用自由基化学。事实证明，钴胺素的使用比我们之前意识到的要多得多。”

对碳青霉烯类抗生素的侧链是如何产生的进一步了解，可能会为如何重现这一过程并潜在地改进这些抗生素提供重要的新见解。

该论文的合著者、约翰霍普金斯大学化学教授克雷格汤森(Craig Townsend)表示，“尽管这不是史无前例的，但一种自由基SAM酶的多重甲基化是不寻常的，自然界中已经构建了碳青霉烯类抗生素核心的两碳和三碳变体的‘文库’。添加两个甲基可能是抗生素活性的最佳选择，但人们不禁要问，将TokK的工程设计纳入四个或更多这样的基团，是否能进一步提高对抗抗生素耐药性的能力。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

海莉诺克斯等人。Nature，2022，doi :10.1038/s 14586-021-04392-4。

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