高级科学:揭示环状核糖核酸促进相分离和调节肿瘤发展的分子机制

来源：北京生命科学院2022-02-09 08:19

环状RNA是由前mRNA反向剪接形成的封闭环状RNA分子，可以发挥miRNA海绵、结合蛋白、翻译成短肽的分子功能，调控生物体内的各种生理病理过程。与线性mRNA相比，环状RNA独特的环状结构使其更稳定，能更稳定地存在于细胞中。因此，环状RNA更适合作为肿瘤的分子标志物和治疗靶点。目前，大多数环状RNA发生在肿瘤中。

环状RNA是由前mRNA反向剪接形成的封闭环状RNA分子，可以发挥海绵、结合蛋白、翻译成短肽的分子功能，调控生物体内的各种生理病理过程。与线性mRNA相比，环状RNA独特的环状结构使其更稳定，能更稳定地存在于细胞中。因此，环状RNA更适合作为肿瘤的分子标志物和治疗靶点。目前，大多数环状RNA在发生发展中的具体调控功能和分子机制有待进一步研究。

近日，中国科学院北京生命科学院研究员赵团队在《高级科学》杂志上发表了题为《Circvamp 3通过抑制C-myc Transl驱动Caprin1相分离和抑制细胞癌》的论文。根据ation的研究论文，环状RNA circVAMP3可以通过促进CAPRIN1蛋白的相分离和在细胞中形成应激颗粒来阻止c-Myc mRNA的翻译，从而抑制肝细胞癌的发展(HCC)。这项工作首次证明了环状RNA可以通过发挥分子骨架的功能促进相分离的形成，从而调控肿瘤的增殖和迁移过程，为恶性研究提供新的分子标志物和治疗靶点。

首先，对20对肝癌及邻近样本的RNA-seq数据进行挖掘，筛选出表达显著下调且母体基因变化不大的环状RNA(circVAMP3)。CircVAMP3由VAMP3基因第3、4外显子经反向剪接而成，其表达模式与线性VAMP3基因完全不同，与患者预后有显著相关性。研究人员利用RNA干扰技术，通过体内外功能实验证明circVAMP3可以抑制HCC细胞的增殖和迁移。

然后，深入探讨了circVAMP3的调控机制。根据circVAMP3相互作用分子的筛选，circVAMP3可以作为分子骨架与CAPRIN1蛋白的RGG结构域结合，进而招募CAPRIN1-G3BP1复合物，导致蛋白聚集和相分离，促进细胞内应激颗粒的形成。以往的研究表明，线性RNA可以调控蛋白质的相分离过程，本研究首次证明了环状RNA也可以通过聚集蛋白质来促进相分离。

随后，进一步发现circVAMP3通过抑制c-MYC蛋白的翻译来抑制细胞的增殖和迁移，并通过共定位研究揭示了circVAMP3通过应激颗粒抑制c-Myc翻译的分子机制。除肝脏外，circVAMP3还可广泛表达于脑、胃、结肠、脾、肺、甲状腺、肾等其他组织。并且其在相应肿瘤组织中的表达下调。进一步进行了不同组织的不同肿瘤细胞系对circVAMP3的干扰实验，发现circVAMP3能够抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，表明circvamp3广泛参与了不同类型肿瘤发生发展的普遍调控，有可能成为研究共同靶点分子的潜力。

综上所述，本研究首次发现环状RNA具有促进相分离的生物学功能，并系统解释了circVAMP3、c-Myc和应激粒子对HCC病发生发展的调控作用，为环状RNA的分子功能研究提供了新的视角。揭示了circVAMP3可作为HCC等恶性肿瘤及预后判断的理想靶分子，为研究环状RNA通过相分离调控的发育机制提供了新思路。(10

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