细胞杂志:孙康联等人发现肝星状细胞表达免疫检查点分子PD

来源：生物世界2022-02-10 12:31

肝内胆管癌是肝脏第二常见的恶性肿瘤，仅次于肝癌。肝内胆管癌的发生和进展不仅与肿瘤细胞自身的基因突变和基因表达调控有关，还受肿瘤微环境的调控。肝脏微环境成分包括肿瘤相关的成纤维细胞、血管内皮细胞、免疫细胞、细胞外基质等。在健康的肝组织中，肝星状细胞处于静止状态，大量富含维生素的细胞储存在细胞质中。

肝内胆管癌是肝脏第二常见的恶性肿瘤，仅次于。肝内胆管癌的发生和进展不仅与肿瘤细胞自身的基因突变和基因表达调控有关，还受肿瘤微环境的调控。肝脏微环境成分包括肿瘤相关的成纤维细胞、血管内皮细胞、免疫细胞、细胞外基质等。在健康的肝组织中，肝星状细胞处于静止状态，大量富含维生素A的脂滴储存在细胞质中。当肝脏受到肿瘤细胞刺激时，这些细胞中含有维生素A的脂滴消失，然后转化为肿瘤相关的成纤维细胞。TGF-被认为是诱导相关成纤维细胞的强大因子。

检查点分子PD-L1通常在肿瘤细胞和免疫细胞上表达，而PD-L1的受体PD-1主要在T细胞上表达。抗PD-1和PD-L1单克隆抗体可以阻断PD-L1和PD-1之间的相互作用，从而增强免疫细胞的抵抗力。PD-L1/PD-1免疫治疗具有广阔的临床应用前景。然而，尚不清楚PD-L1是否在肝星状细胞中表达。

美国明尼苏达大学和梅奥诊所的研究团队在《细胞报告》杂志上发表了一篇研究论文，题为“通过对TGF-受体和具有选择性的独特机制，促进肝星状细胞的纤维化活化的PD-L1启动子”。

本研究发现肝星状细胞表达免疫检查点分子PD-L1，在肝星状细胞转化为相关成纤维细胞中起关键作用。

明尼苏达大学康宁灵教授、梅奥诊所Vijay Shah教授为论文共同作者，Xi交通大学第一附属医院肝胆外科孙康联博士为第一作者。

最新研究发现肝星状细胞表达PD-L1，其表达的PD-L1在肝星状细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞中起关键作用。通过使用shRNA或PD-L1抗体降低PD-L1的表达，阻断肝星状细胞转化为相关成纤维细胞的能力。

本研究进一步揭示了其分子机制：PD-L1通过调节TGF受体(tRI)和TGF受体(tRII)促进肝星状细胞向相关成纤维细胞转化。PD-L1可与TRII蛋白结合，阻止TRII被溶酶体降解。

更有趣的是，PD-L1还能与TRI mRNA结合，从而保护TRI mRNA不被RNA外泌体复合物降解。RNA-seq结果显示，PD-L1促进肝星状细胞表达肿瘤相关成纤维细胞的标志蛋白和多种促进细胞生长的因子。

此外，本研究还建立了肝星状细胞PD-L1特异性缺失的转基因小鼠。通过将胆管癌细胞移植到这些小鼠和正常小鼠的肝脏中，本项目的研究人员发现，在肝星状细胞中PD-L1特异性缺失后，小鼠肝脏中胆管癌细胞的生长明显受到抑制。(100yiyao.com)

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