自然:从头开始建立新的蛋白质设计方法

来源：中国科学技术大学2022-02-11 08:24

近日，中国科学技术大学刘海燕教授、陈泉副教授团队以数据驱动策略提出了一条全新的蛋白质从头设计路线，相关成果于2月9日发表在《自然》 (Nature)杂志上，题目为“蛋白质设计的主链为中心的神经网络能量函数”。蛋白质是生命功能的主要执行者，其结构和功能由氨基酸序列决定。目前几乎所有能够形成稳定三维结构的蛋白质都是天然蛋白质，其氨基酸序列是长期天然的。

近日，中国科学技术大学刘海燕教授、陈泉副教授团队以数据驱动策略提出了一条全新的蛋白质从头设计路线，相关成果于2月9日发表在《自然》 (Nature)杂志上，题目为“蛋白质设计的主链为中心的神经网络能量函数”。

蛋白质是生命功能的主要执行者，其结构和功能由氨基酸序列决定。目前几乎所有能够形成稳定三维结构的蛋白质都是天然蛋白质，其氨基酸序列是经过长期自然进化形成的。当天然蛋白质的结构和功能不能满足工业或医学应用的需要时，需要设计其结构和序列才能获得特定的功能蛋白。目前，国际上报道的蛋白质从头设计工作主要使用天然结构片段作为构建模块来拼接人工结构。但该方法存在设计结果单一、对主链结构细节过于敏感等缺点，限制了主链结构的多样性和可变性。蛋白质从头设计中最困难的问题是如何充分发掘蛋白质的主链结构空间，找到新颖的“高度可设计”的主链结构。目前还缺乏相关的系统解决方案。

中国科学技术大学相关团队长期深入参与计算结构生物学的基础研究和应用。刘海燕和陈泉的团队致力于开发数据驱动的蛋白质设计方法已有十多年。经过长期不懈的努力，他们建立并实验验证了设计具有给定主链结构的氨基酸序列的ABACUS模型，进而开发出了在氨基酸序列未定时可以从头设计全新主链结构的SCUBA模型。SCUBA采用了一种新的统计学习策略。基于核密度估计(或最近邻计数，NC)和神经网络拟合(NN)，从原始结构数据中获得神经网络形式的解析能量函数，能够高保真地反映实际蛋白质结构中不同结构变量之间的高维相关性，在序列不确定的前提下，连续、广泛地搜索主链的结构空间，自动生成“高度可设计”的主链。

理论和实验结果表明，用SCUBA设计骨架结构可以突破只能拼接天然片段生成新骨架结构的限制，显著扩展从头设计蛋白质的结构多样性，进而设计出不同于已知天然蛋白质的新型结构。“SCUBA模型ABACUS模型”构成了从头开始设计具有全新结构和序列的人工蛋白质的完整工具链。它是唯一一种在RosettaDesign之外经过实验充分验证的蛋白质从头设计方法，两者相辅相成。在这项研究中，团队展示了从零开始设计的9种蛋白质分子的高分辨率晶体结构，它们的实际结构与设计模型一致。其中，5种蛋白质具有天然蛋白质中没有观察到的新的拓扑结构。

根据《自然》杂志的评论者，“与现有方法不同，现有方法要么使用参数方程来描述预定义螺旋结构的空间，要么基于片段组装的方法依赖于已知的蛋白质片段。原则上，SCUBA方法允许人们探索任何主链结构，然后填充序列，从而允许人们设计比自然界中观察到的更广泛的蛋白质几何结构。”“蛋白质的从头设计仍然具有挑战性，六种不同蛋白质的高分辨率设计是这项工作的重要成果，说明这种方法效果很好。”“这项研究中报告的成功设计数量令人印象深刻，并提供了强有力的证据来证明基础技术是稳健的。所采用的基于神经网络的能量项是新颖的，因为它们描述的多维特征超出了更传统的统计方法的范围，并且这种方法足够新颖和实用”。(100yiyao.com)

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