科学:研究揭示CpG岛结合蛋白BEND3在分化过程中调节二价基因转录的功能

来源：生物物理研究所，2022年2月15日08:38

中国科学院生物物理研究所朱冰课题组与徐瑞明课题组合作，在《科学》 (Science)上发表了题为《高富集弯曲3防止分化过程中二价基因过早激活》的研究论文，并报道了CpG岛结合卵。

中国科学院生物物理研究所朱冰课题组与徐瑞明课题组合作，在《科学》 (Science)上，在线发表了题为《高富集BEND3防止分化过程中二价基因过早激活》的研究论文。据报道，CpG岛结合蛋白bend 3在二价基因中高度富集，可以防止这些基因在分化过程中过早激活。

CpG岛是脊椎动物基因组中重要的调控序列，富含未甲基化的CpG二核苷酸，常出现在主动看家基因和发育相关二价基因的启动子区。2021年，瑞士Friedrich Michel生物医学研究所的Dirk Schbeler研究小组发现，序列特异性转录因子BANP可以结合并激活一些含有CpG岛启动子的必需基因的表达。然而，还不清楚同样含有CpG岛启动子的二价基因是否也会受到序列特异性结合蛋白的调控。目前对CpG岛结合蛋白的研究有限，但对CpG岛基因的表达调控仍有待研究。2016年，朱冰的研究小组发现，BEND3倾向于在体外与含有未甲基化修饰的DNA(Molecular Cell)结合，但对这种蛋白质在体内的生理功能知之甚少。

在这项研究中，研究人员发现BEND3可以特异性结合基因组中含有CpG岛的活性基因和二价基因的启动子区域，并发现了BEND3特异性结合的DNA基序。与徐瑞明团队合作，研究分析了第四个BEN结构域结合DNA基序最关键的共结晶结构，为BEND3序列的特异性和DNA甲基化的敏感结合特性提供了结构基础。使用小鼠模型，发现被Bend3敲除的小鼠胚胎会在原肠胚形成阶段死亡。体内畸胎瘤形成实验和体外分化实验证明，被Bend3敲除的小鼠胚胎能保持自我更新，但丧失了分化能力。为了寻找发育和分化缺陷的分子机制，我们结合RNA-seq技术研究了体外胚状体分化(EB分化)实验，发现BEND3高度占据的数百个二价基因在分化早期被异常激活。结合各种全分析研究发现，BEND3的敲除导致了富含Bend3的一些二价基因启动子上SUZ12和H3K27me3水平的降低，导致这些二价基因在分化过程中的错误时间没有PRC2和H3K27me3的保护而被错误激活，最终导致发育和分化失败。

在胚胎中，二价启动子，即活性H3K4me3和抑制性H3K27me3组蛋白标记同时存在，一般被认为能使发育相关基因保持“准备就绪”状态，在分化过程中快速激活。然而，在小鼠胚胎中敲除MLL2以消除H3K4me3修饰后，这些发育基因的快速激活不受影响。本研究证明了H3K27me3修饰对二价启动子的重要性。H3K27me3在分化早期起到“手闸”的作用，帮助这些基因保持“不急不缓”的状态，防止组织特异性基因过早激活，保证胚胎发育过程中基因的时空特异性表达。(100yiyao.com)

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