JITC:让DC接近并激活T细胞 蒂姆

来源：奇点蛋糕2022-02-17 08:24

近年来，免疫检查点封闭疗法(ICB)开始流行。尤其是在PD-1抑制剂大放异彩之后，其他免疫关卡如TIM-3的亲朋好友也不甘落后，如雨后春笋，纷纷开始探索各自在肿瘤治疗中的应用。看似红红火火，其实有效率没那么高，还要看是什么样的肿瘤。比如PD-1抑制剂治疗三阴性乳腺癌的有效率不到10%。PD-1抑制剂或PD-1

近年来，免疫检查点封闭疗法(ICB)开始流行。尤其是在PD-1抑制剂大放异彩之后，TIM-3等其他免疫关卡的亲朋好友也不甘落后，如雨后春笋，纷纷开始探索各自在治疗中的应用。

看似红红火火，其实有效率没那么高，还要看是什么样的肿瘤。比如PD-1抑制剂治疗三阴有效率不到10%。PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的有效率一般与肿瘤细胞是否表达PD-L1有关。临床数据表明，治疗是否有效不仅取决于重新激活耗尽的浸润性T细胞(TIL)——，还取决于触发全身免疫反应。

新一代ICB靶包括TIM-3，它最初在T细胞表面发现，但实际上TIM-3更多地表达在树突状细胞(cDC)等先天免疫细胞上。研究发现，从cDC细胞中敲除TIM-3可以提高其抗肿瘤能力，但从T细胞中敲除TIM-3不会影响生长。

Brian Ruffell的研究小组2018年在《癌细胞》中报道，阻断TIM-3可以提高紫杉醇(PTX)对乳腺癌的治疗效果。在这项研究中，Ruffell的团队还发现，TIM-3本身在CD8 T细胞中不表达，但通过TIM-3抑制剂调节cDC细胞上TIM-3的表达，可以提高CD8 T细胞介导的疗效。然而，TIM-3阻断如何通过CD8 T细胞间接增强抗癌功能尚不清楚。

最近，Ruffell团队更新了他们在这个问题上的研究进展，研究结果发表在《免疫治疗（JITC）》杂志上[3]。

简单来说，阻断TIM-3增加了cDC细胞中趋化因子CXCL9和IL-12的表达，CXCL9促进了cDC1和CD8 T细胞的空间接近。在紫杉醇(PTX)化疗中，IL-12增强了CD8 T细胞介导的免疫反应，并增强了效应T细胞的功能。

也就是说，TIM-3抑制剂紫杉醇(aTIM-3/PTX)的联合应用，可以通过TIM-3抑制剂促进肿瘤中的趋化因子和细胞因子，缩短cDC与T细胞的距离，提高T细胞的战斗力。同时紫杉醇从肿瘤外部突破，内外呼应，合力消灭。

T细胞表面趋化因子受体CXCR3有三种配体：CXCL9、CXCL10和CXCL11。Ruffell团队此前的研究发现，阻断CXCR3会降低aTIM-3/PTX的耐药效应[2]。为了最终了解CD8 T细胞治疗aTIM-3/PTX的机制，我们应该首先确定哪种趋化因子是关键因素。

在辐射清创预处理后，Ruffell的团队将不同种类的骨髓移植到小鼠体内：野生型、Cxcl9-/-或Cxcl10-/-小鼠。6周后植入PyMT乳腺细胞。

结果表明，aTIM-3/PTX的抗癌作用在野生型和Cxcl10-/-骨髓移植小鼠之间没有差异，这表明Cxcl10在这一过程中不是关键因素。而aTIM-3/PTX处理在Cxcl9-/-小鼠中没有效果，这证明Cxcl9是必需的趋化因子。也就是说，对于由cDC1细胞产生的CXCL9，aTIM-3/PTX疗法可以是有效的。

一般来说，说到实体瘤的免疫治疗原理，首先想到的是看是否能增强免疫细胞对肿瘤的浸润。虽然aTIM-3/PTX疗法依赖于CD8 T细胞，但肿瘤中T细胞的数量在治疗后没有增加。然而，研究人员指出，CXCR3在超过60%的浸润CD8 T细胞表面发现。那么CXCR3趋化因子信号通路能否调节CD8 T细胞的活化和效应子功能呢？

在体外实验中，接受aTIM-3/PTX治疗后，IFNg CD8 T细胞显著增加。在此基础上，如果用CXCR3抑制剂抑制CXCR3，那么aTIM-3/PTX的治疗将无效，IFNg CD8 T细胞将减少。因此，aTIM-3/PTX治疗肿瘤是通过增强CD8 T细胞的功能来实现的。也就是说，CXCR3受体调节T细胞的效应功能，但不负责募集更多的T细胞。

考虑到TIM-3抑制剂治疗的原理涉及cDC1和CD8 T细胞，研究小组随后检查了aTIM-3/PTX是否影响cDC的抗原呈递功能。通过跟踪荧光标记的肿瘤细胞，他们发现aTIM-3/PTX治疗不影响cDC或巨噬细胞的抗原摄取。

研究组尝试的另一个假设是：cDC1产生的CXCL9能否增强cDC1与CD8 T细胞的相互作用，从而调节cDC1增强CD8 T细胞的功能？

根据肿瘤组织切片和免疫荧光染色，经aTIM-3/PTX处理后，CD8 T细胞(尤其是Ki67的CD8 T细胞)与cDC1细胞之间的平均距离缩短，这一过程需要CXCL9的参与。因此，aTIM-3/PTX疗法缩短了cDC1和CD8 T细胞之间的相对距离。

最后，研究人员探索了cDC1和CD8 T细胞之间相互作用影响aTIM-3/PTX治疗效果的具体机制。

考虑到CXCR3配体CXCL9不激活T细胞，其机制可能是增加局部细胞因子浓度，从而增强T细胞的功能。