科学家发现慢性炎性疼痛药物治疗的潜在靶点

来源：原创网站2022-02-17 17:38

慢性疼痛是基因转录失调引起相关回路功能改变而引起的疾病，在世界范围内影响相当比例的人群。然而，治疗方法仍不尽如人意，因此有必要寻找新的分子和细胞作为未来治疗干预的新靶点。

2022年2月17日/慢性疼痛(Chronic pain)是由基因转录失调引起的相关回路功能改变而引起的疾病，影响着全球相当比例的人口。然而，治疗方法仍不尽如人意，因此有必要寻找新的分子和细胞作为未来治疗干预的新靶点。此外，慢性疼痛的表观遗传机制以及将疼痛与转录变化和病理敏感性相关联的基因仍不清楚。最近在Nat Commun上发表的一篇名为“有机离子转运蛋白1是小鼠伤害性感受性超敏反应的HDAC 4调节介质”的学术论文专门阐明了这一机制。

DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是中枢神经系统适应过程中的重要介质，它们能将传入的突触活动转化为持久的转录反应。在这项研究中，研究人员研究了hdac的活性依赖性亚细胞穿梭是否发生在脊髓神经元中，并利用这一特征作为hdac进一步功能分析的筛选工具。发现IIa类成员HDAC4受到脊髓背角神经元突触活动和持续性炎性痛的特异性调节，突触活动触发了脊髓神经元HDAC4的核输出。

图1神经元活动和持续性炎性疼痛触发脊髓神经元HDAC4的核输出。

研究人员进一步分析了体内伤害性活动是否影响HDAC4在脊髓神经元中的亚细胞定位，发现在伤害性炎症的小鼠模型中，HDAC4亚细胞定位的活动依赖性变化导致了机械性超敏反应，而不影响基础或急性敏感性。此外，研究人员认为，疼痛活动介导的HDAC4核排斥可能通过调节脊髓神经元的基因转录来促进中枢敏化。结果表明，脊髓神经元HDAC4核改变了疼痛相关基因Ptgs2的表达。

接下来，研究人员研究了活动诱导的HDAC4核排斥与急性疼痛和炎症相关痛觉过敏之间的相关性。发现背角神经元中的HDAC4核降低了长期伤害性炎症敏感性，但不影响急性或基础伤害性感觉。转录分析表明有机阴离子转运蛋白1 (OAT1)是HDAC4在脊髓背角的作用靶点。它是一种多特异性阴离子底物和药物逆向转运体，在肾脏功能中起重要作用。此外，功能实验证实了在脊柱中表达的OAT1被用作痛觉过敏介质，并证实了其在炎性疼痛治疗中的靶向性。

因此，OAT1提供了伤害感受活性、表观遗传调节转录和脊髓敏化之间的分子关联，并成为持续炎性疼痛药物治疗的潜在靶点。(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：Litke，c .Hagenston，A.M .Kenkel，AK。Organizationon transporter 1是一种hdac4调节的小鼠伤害感受性超敏反应的介质。纳特公社13，875 (2022)。https://

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