《自然》双倍重量:肠杆菌科“脑控”真锤！科学家首次在基础和临床研究中证实 去除特定的微生物代谢产物有望治疗自闭症

来源：奇点蛋糕2022-02-18 08:16

发表在《自然》杂志上的一篇文章显示，肠道细菌及其代谢产物作为大脑发育和行为的关键调节者，实际上会加重焦虑症状。加州理工学院的Sarkis K. Mazmanian？和他的同事发现，小鼠肠道菌群产生的代谢产物4EPS被吸收到血液中，通过体循环进入大脑，通过影响大脑中的髓鞘形成影响小鼠的复杂行为，导致小鼠焦虑加重[1]。此外，这项研究

发表在《自然》杂志上的一篇文章显示，肠道细菌及其代谢产物作为大脑发育和行为的关键调节者，实际上会加重焦虑症状。

加州理工学院的Sarkis K. Mazmanian？和他的同事发现，小鼠肠道菌群产生的代谢产物4EPS被吸收到血液中，通过体循环进入大脑，通过影响大脑中的髓鞘形成影响小鼠的复杂行为，导致小鼠焦虑加重[1]。

而且这个研究结果发表的时候，已经是“生米煮成熟饭”了。

治疗4EPS的口服药物AB-2004已由本团队完成1b/2a期，初步证明AB-2004可显著降低青少年自闭症谱系障碍(ASD)患者血和尿中4EPS水平，改善其烦躁和焦虑情绪。文章发表于前几天同期《自然医学》[2]。

画

基础临床研究包[3]

我们的中枢神经系统(CNS)和肠道菌群之间存在双向交流，即肠脑轴。

CNS可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)影响肠道功能和肠道细菌稳态[4]；肠杆菌科细菌及其代谢产物还可以通过多种途径直接或间接影响中枢神经系统，调节中枢神经系统的发育、成熟和衰老，与髓鞘形成、血脑屏障功能(BBB)和小胶质细胞成熟有关[5]。

神经发育障碍ASD也不例外。

早在2013年，Mazmanianl实验室就发现肠道细菌的代谢产物4EPS在神经发育改变的小鼠模型中高水平存在，尤其是在ASD小鼠模型中[6]。然后他们筛选了231份人类血液样本，发现ASD儿童(3-12岁)血液中的4EPS水平明显高于正常儿童[7]。

于是，4EPS被研究人员列为“hit list”。

我们先来看看肠道细菌的代谢产物4EPS是如何搅动大脑的。

大多数ASD患者在生活中经常被焦虑、易怒的症状所困扰，如攻击行为、自残行为、情绪崩溃、逃避行为等。如果能有效减少这些行为，患者及其家属的生活质量将会大大提高。

因此，这一次，Mazmanianl等人旨在观察4EPS对小鼠焦虑行为的影响，以寻找相应的解决方案。

他们通过基因工程和肠道细菌移植构建了两组小鼠模型。其中，无菌小鼠定植的一组肠杆菌可产生4 EPS(4 EPS)；另一组细菌在无菌小鼠体内定植不能产生4EPS(4EPS-)。

在4EPS小鼠的尿液和血液中检测到高水平的4EPS后，研究人员在两组小鼠之间进行了一系列的比较。

他们发现，与4EPS-小鼠相比，4 EPS-小鼠在焦虑测试中表现更差，很少在暴露的环境中探索，在黑暗中隐藏的时间更长。而且脑部扫描的结果也显示，4EPS小鼠很多脑区的激活和功能联系发生了变化，尤其是一些与恐惧和焦虑相关的脑区更加活跃。

也就是说，当大量肠道细菌代谢产生4EPS时，小鼠的焦虑水平就升高了。

具体来说，4EPS影响大脑中少突胶质细胞的成熟和功能。

少突胶质细胞能产生大量的鞘磷脂，是神经元和轴突的保护层——髓鞘的主要成分。4EPS的存在可抑制少突胶质细胞的成熟，导致髓鞘减少，神经元和轴突周围髓鞘变薄。

值得注意的是，研究人员发现，如果使用能够促进少突胶质细胞成熟的药物进行治疗，可以克服4EPS对小鼠的负面影响，增加成熟少突胶质细胞的比例，减少焦虑行为。

当然，要想降低4EPS对焦虑、易怒的影响，除了操控少突胶质细胞，还可以从——4EPS这个万恶之源入手。比如阻止4EPS去大脑。

B-2004药物只在肠道内起作用，可选择性吸附肠杆菌产生的代谢产物，从而降低血液中4EPS的水平，削弱4EPS通过体循环进入大脑的能力[4]。

在1b/2a期临床试验中，招募了26名患有ASD的青少年患者(平均年龄：14岁)，他们都表现出焦虑、易怒和胃肠功能障碍。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是血液和尿液中肠杆菌的代谢水平。

结果表明，AB-2004在各剂量水平下均具有良好的安全性和耐受性，未出现与药物相关的严重不良事件。大多数为轻度或中度胃肠功能障碍，如腹痛和恶心。

此外，服用AB-2004药物治疗可以显著降低参与者体循环系统中4EPS、pCG、pCS、3IS、HPHPA和HPAA等关键肠道代谢物的水平。

根据焦虑和易激惹的得分，参与者的易激惹和焦虑行为在AB-2004药物治疗后显著改善。(100yiyao.com)

版权声明

本网站标注“来源：百医网”或“来源：bioon”的文字、图片、音视频资料均属于百医网网站版权所有。未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将承担责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：百医网”。其他来源的文章均为转载。本网站所有转载都是为了传递更多信息。转载不代表本网站的立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户在随时阅读、评论、分享百医网APP。请扫描二维码下载-