癌症发现:这种水果被发现通过肠道菌群增强抗肿瘤效果 克服PD

来源：生物世界2022-02-18 08:26

最近，加拿大蒙特利尔大学研究中心的Bertrand Routy的团队在《癌症发现》杂志上发表了题为“一种天然多酚通过对t细胞的作用抑制抗肿瘤活性和循环抗PD-1耐药性”的文章

最近，加拿大蒙特利尔大学研究中心的Bertrand Routy团队在《癌症发现》杂志上发表了一篇题为“一种天然多酚通过对肠道微生物群的影响来抑制抗肿瘤活性和循环抗PD-1耐药性”的研究论文。

本研究发现卡莫能改变肠道菌群组成，增强抗肿瘤活性和抗PD-1反应。同时发现，富含于迷彩果中的castalagin是发挥其抗功效的主要生物活性分子。

为了评价郭侃口服补充剂的抗肿瘤作用，接种MCA-205肉瘤(ICI敏感)的小鼠每天口服接受郭侃(CC)，每三天腹腔注射抗PD-1或抗PD-1对照(IsoPD-1)。结果表明，与水/IsoPD-1相比，CC/IsoPD-1和水/PD-1的治疗效果相似，而CC和PD-1的组合可进一步抑制生长。

在此基础上，研究人员进一步检验了CC的抗肿瘤作用是否依赖于肠道菌群。在小鼠接种MCA-205肉瘤后的14天内，他们使用经CC处理或未经CC处理的小鼠的粪便样本对无菌小鼠进行粪便微生物群落移植(FMT)，发现只有经CC处理的小鼠的粪便移植才能进一步提高PD-1活性。这些实验表明CC的抗活性是微生物依赖性的。

为了阐明Kamuo对肠道微生物区系的影响，研究人员对用CC治疗的MCA-205小鼠模型中的微生物区系进行了表征。与water /IsoPD-1相比，CC处理组多样性增加。丰度分析表明，与对照组相比，CC组瘤胃球菌比例较高。

同时，在E0771模型中，采用16S rRNA测序分析肠道菌群。与水/PD-1对照组相比，在CC/PD-1处理的小鼠中，瘤胃球菌UBA1819、Turicibacter、Parasutterella、Ruminococcus、A. muciniphila、Christensenellaceae R-7和Oscillospiraceae UCG-005均增加。总之，这些结果表明CC引起了肠道菌群组成的变化。

接下来，研究人员通过流式细胞仪表征了CC在浸润淋巴细胞(TIL)中的免疫增强作用。

在没有粪便微生物群落移植的MCA-205模型中，分析显示CD8 /Foxp3 CD4 T细胞在三组处理(CC /IsoPD-1、CC/PD-1或水/PD-1)中增加，与水/IsoPD-1相比显示出抗活性。研究人员进一步检查了TIL的亚群，发现与water/ISOPD-1相比，CC /IsoPD-1增加了中枢记忆中CD8 T细胞的比例。

为了验证CC相关的抗肿瘤活性是由CD8 T细胞介导的，研究人员给MCA-205小鼠注射抗CD8单克隆抗体消耗CD8 T细胞亚群，同时结合CC口服灌胃。结果显示，与CC/IsoCD8(对照)相比，使用CC和抗CD8单克隆抗体的小鼠的生长增加，表明CC的微生物组介导效应是CD8 T细胞依赖性的。

接下来，研究了具有微生物组依赖性抗肿瘤活性的生物活性分子。利用高效液相色谱(HPLC ),根据CC的分子极性将原始提取物与CC分离，发现castalagin与CC的抗肿瘤作用有关。在MCA-205和E0711小鼠肿瘤模型中，castalagin单独或与PD-1组合达到类似的抑制作用。

接下来，研究人员通过MCA-205模型中的16S rRNA微生物区系分析了castalagin对SPF小鼠微生物区系的影响。结果表明，castalagin使乳球菌科细菌UBA1819、粘嗜酸乳杆菌、乳球菌、布劳蒂亚菌和阿利斯提普菌富集。

Castalagin的系统免疫依赖于CD8 T细胞。

接下来，研究人员检查了castalagin是否也可以复制CC的全身免疫反应。

首先，在MCA-205小鼠中的实验证实castalagin上调小鼠TIL中的TCM CD8 T细胞。其次，免疫荧光染色进一步显示Castalagin /IsoPD-1组CD8 /CD4 Foxp3 T细胞比例较water/Isopd-1组增加。

第三，通过RNA测序分析肿瘤转录组，观察到与water /IsoPD-1对照组相比，castalagin/IsoPD-1组相关基因通路上调，包括抗原加工与呈递、T细胞受体信号通路和与炎症微环境相关的NF-ka B信号通路。