《细胞》子问题:乳酸制造PD

来源：奇点蛋糕2022-02-18 08:14

检查点抑制剂(ICB)是临床肿瘤学家更有效地攻击肿瘤的新武器和弹药。PD-1是最好的抑制剂，也是第一个通过临床试验用于治疗的药物。PD-1抑制剂的作用机制是靶向并结合效应CD8 T细胞上的PD-1(促耗竭分子)，从而维持效应T细胞的存活，增强其杀伤肿瘤细胞的功能。但目前PD-1抑制剂治疗肿瘤的有效率不到一半，也是

检查点抑制剂(ICB)装备临床肿瘤学家新的武器和弹药，更有效的狙击手。PD-1是最好的抑制剂，也是第一个通过临床试验用于治疗的药物。

PD-1抑制剂的作用机制是靶向性地与效应CD8 T细胞上的PD-1(耗竭促进分子)结合，从而维持效应T细胞的存活，增强其杀伤功能。

但是目前PD-1抑制剂治疗的有效率还不到一半，这也是让无数科学家和临床医生非常郁闷和头疼的问题。

为了进一步提高PD-1抑制剂的临床疗效，大量的耐药机制相继被发现，科学家们也希望通过这些机制开发出更有效的协同药物。

有趣的是，除了CD8 T细胞，科学家还发现Treg(调节性T细胞)也可以表达PD-1分子，肿瘤中PD-1 CD8 T细胞和PD-1 Treg细胞之间的平衡决定了PD-1抑制剂对患者的治疗是否有效[1]。然而，决定这种平衡的机制是未知的。

最近，日本名古屋大学的西川广吉教授和他的团队从新陈代谢的角度有了重大发现。这项研究也发表在《癌细胞》杂志上。

他们发现，在低糖高糖酵解代谢的肿瘤中，包括高MYC表达的肿瘤和转移性肝癌，Treg细胞会主动摄取乳酸，这将增加PD-1的表达水平。在这种情况下，PD-1抑制剂治疗会激活PD-1 Treg，导致PD-1 CD8 T的进一步抑制，最终导致治疗失败。

因此，他们认为在高糖酵解代谢的微环境中，乳酸是确定Treg功能的非常有效的检查点。

现在让我们看看他们是如何进行这项研究的。

首先，西川团队测试了影响Treg表达PD-1的因素。

通过GSEA分析，Nishikawa及其同事发现，与treg细胞中PD-1低表达(PD-1低Treg)的肿瘤组织相比，Treg细胞中PD-1高表达(PD-1高Treg)的肿瘤组织表现出高糖酵解和MYC通路激活的转录表达谱。进一步分析表明，与MYC低表达(MYC low)肿瘤相比，他们观察到MYC高表达中Treg细胞的比例更高，而CD8 T细胞的比例下降，PD-1 Treg细胞的比例也增加。

那么，为什么高糖酵解环境可以让CD8 T和Treg细胞产生如此大的差异呢？里面隐藏着怎样的玄机？

接下来，西川团队从非小细胞肺癌中分离出PD-1和PD-1。CD8 T，还有PD-1和PD-1？特雷格这四个浸润性T细胞。

基因富集分析显示MCT1(Slc16a1)在PD-1 Treg细胞中高表达。这引起了西川团队的注意，因为MCT1是乳酸的通道，而乳酸是糖酵解的最终产物。乳酸有没有可能是PD-1表达的起始物？

为了验证这一猜想，他们检测了肿瘤中的乳酸浓度，发现PD-1高Treg肿瘤中的乳酸浓度明显高于PD-1低Treg肿瘤。同时也证实PD-1treg细胞能显著表达乳酸代谢相关分子(MCT1和LDHB)，但这些分子在PD-1 Treg细胞中的表达呈下降趋势。CHIP-seq分析也表明slc16a1及其密切相关的分子bsg中存在FOXP3结合位点[3]。

后来，在体外实验中，西川的团队用不同浓度的乳酸处理CD8 T细胞和Treg细胞。结果显示，随着乳酸浓度的增加，Treg中PD-1的表达增加，而CD8 T中PD-1的表达与乳酸浓度成反比。

接下来，Nishikawa团队分析了MCT1分子与不同T细胞亚型的PD-1表达之间的关系。首先，他们分别用MCT1抑制剂(AR-C155858，MCT1i)处理CD8 T和Treg细胞。MCTi可降低Treg中PD-1的表达，但CD8 T细胞中PD-1的表达增加。在高浓度乳酸条件下，Treg敲除Slc16a1对CD8 T的抑制能力也减弱。这些结果表明MCT1在高乳酸条件下介导Treg的功能中起重要作用。

那么，PD-1抑制剂能否在高乳酸条件下激活Treg的功能呢？

Nishikawa团队发现PD-1抑制剂可以在低乳酸条件下激活CD8 T细胞，但不影响Treg细胞对CD8 T细胞的抑制功能。

但是，在高乳酸的情况下，情况发生了变化。使用PD-1抑制剂后，Treg对CD8 T细胞的抑制作用会显著增强。这表明PD-1抑制剂在高乳酸环境下更容易激活PD-1 Treg细胞，因此CD8 T的功能会被进一步抑制。

如前所述，MYC与PD-1 Treg密切相关。接下来为了进一步分析MYC对T细胞上PD-1表达的影响。Nishikawa团队建立了MC38(MC-38Myc)和B16-OVA(B16-OVAMyc)过表达的细胞模型。

他们发现，与对照组相比，MC-38Myc和B16-OVAMyc可以在体内和体外产生更多的乳酸。体内实验表明，MC-38Myc在免疫低下小鼠和免疫低下小鼠中都将导致更大的肿瘤负荷。在免疫活性小鼠中，MC-38Myc显示比对照组更少的CD8 T细胞浸润。