癌症发现:科学家首次发现致病性大肠杆菌会向肠道细胞注入新的毒素 破坏肠道细胞的DNA 促进癌症的发生

来源：奇点蛋糕2022-02-24 08:02

最近，约翰霍普金斯大学的万教授和他的团队在著名杂志《癌症发现》上发表了一项重要的研究成果。他们发现肠道中的粘附性致病菌可以通过其3型分泌系统(T3SS)与肠上皮细胞连接，并注射基因毒素(UshA)破坏宿主肠上皮细胞中的DNA，导致细胞癌变和肠癌。每个人的肠子里都难免会有。

最近，约翰霍普金斯大学的万教授和他的团队在著名杂志《癌症发现》上发表了一项重要的研究成果。

他们发现肠道中的粘附性致病菌可以通过其3型分泌系统(T3SS)与肠上皮细胞连接，并注射基因毒素(UshA)破坏宿主肠上皮细胞中的DNA，导致细胞癌变和肠癌。

每个人的肠道里都难免会有一些致病菌在伺机破坏。我们在服用、食用陌生食物或旅行时容易腹泻，就是因为肠道菌群平衡被打乱，致病菌趁机大量复制，扰乱了肠道上皮细胞的紧密连接和代谢活动。

更何况，在全球每年新发的结直肠癌患者中，有200万人出现过腹泻、呕吐等轻至中度食物中毒症状。这些患者引起食物中毒的症状是什么致病菌？食物中毒和肠癌有直接关系吗？了解这些问题可能对癌症早期有重要作用。

事实上，一些肠道细菌已经被科学家列入“致癌”黑名单。研究表明，脆弱类杆菌、具核梭杆菌和大肠杆菌可表达聚酮合酶，干扰细胞周期，诱发癌症或加速肠癌恶化[2]。

特别是肠致病性大肠杆菌(EPEC)和肠出血性大肠杆菌(EHEC)是腹泻和出血的两大元凶，它们还具有潜在的致癌性。它们可以穿透凝胶状的粘液层，粘附甚至侵入肠道上皮细胞，直接靶向宿主细胞，造成肠道损伤。然而，对这两种大肠杆菌致癌的具体分子机制知之甚少。

为了解决这一问题，万教授及其团队利用鼠源柠檬酸杆菌(CR)感染模型模拟人和感染，评估粘附性致病菌诱发肠癌的能力。

科学家已经知道，铬，EHEC和EPEC都是通过3型分泌系统(T3SS)的蛋白质复合物与肠上皮细胞相连[3]。万教授团队在动物实验中发现，当这种分泌系统缺失时，CR突变体在不育小鼠肠道中仍能正常增殖，但大部分不能锚定在肠上皮细胞上，在这种突变体感染的小鼠肠道上皮细胞DNA结构中未检测到损伤。

从这个实验结果中，研究人员认为CR可能通过T3SS这种金字塔形状的通道结构，将一些破坏DNA的有毒蛋白质分泌到上皮细胞中。在氨基酸同位素标记和质谱检测的帮助下，研究人员获得了T3SS分泌的蛋白质库，并分析了每种蛋白质的分泌量和潜在功能，发现有多达11种蛋白质具有消化或破坏DNA结构的能力。

研究人员进一步合成了这些蛋白质，并在体外将每种蛋白质与DNA一起孵育，以验证它们破坏DNA的能力。其中，仅UshA就可造成50%以上的DNA损伤(100%的DNA被脱氧核糖核酸酶中的Dnase I消化)。

而且UshA蛋白在表达T3SS的黏附致病菌中相当保守，CR、EHEC、EPEC都表达高度同源的UshA。研究人员分别敲除和补充了这些菌株的UshA基因，用野生菌株、UshA缺失菌株和补充了UshA的菌株感染同一细胞系SW480。发现只有表达UshA的菌株才能破坏细胞系的DNA。

下一步是验证CR是否仍然依赖UshA破坏小鼠体内的宿主细胞DNA。与UshA突变株相比，CR野生型或携带UshA补体基因的CR株对小鼠肠上皮细胞造成更显著的遗传毒性损伤，表明UshA也是破坏小鼠肠上皮细胞DNA的元凶。

众所周知，肠道上皮细胞DNA损伤累积到一定程度，就会引起毛发生长。

万教授团队选择使用APC min716/a小鼠模型(一种对环境变化诱发癌症更敏感的基因突变小鼠)来测试UshA对肠道上皮细胞的DNA损伤在长期积累后是否会被诱发。

感染APC min716/小鼠后，肠道CR负荷在第4天达到高峰，感染35天后完全清除。

但万教授团队在比较感染后三个月的肠道结构时发现，感染CR野生株的APC min716/小鼠出现大量肿瘤，肠道炎症和结构损伤严重。然而，虽然UshA突变体感染小鼠的肠道肿瘤大小与野生型CR感染小鼠相差不大，但肿瘤数量却远低于后者。然而，补充UshA的CR菌株诱导的肿瘤数量与CR野生型感染组相似。(100yiyao.com)

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