JECCR:复旦中山医院团队在nab上攻克胃癌

来源：奇点蛋糕2022-02-24 07:57

胃癌是世界上第二常见的恶性肿瘤，也是癌症患者死亡的第三大原因。目前，手术仍是最有可能治愈该病的方法。然而，由于早期诊断技术的缺乏，大多数胃癌患者在确诊时已经错过了最佳的手术切除时间，这使得化疗成为现阶段胃癌患者的首选。传统紫杉烷类药物作为化疗药物之一，难溶于水，助溶剂会增加其毒副作用，降低化疗疗效。白蛋白结合紫杉醇

胃癌是世界上第二常见的恶性肿瘤，也是癌症患者死亡的第三大原因。目前，手术仍是最有可能治愈该病的方法。但由于早期技术的缺乏，大部分胃癌患者在确诊时已经错过了最佳的手术切除时机，使得化疗成为现阶段胃癌患者的首选。

传统紫杉烷类药物作为化疗药物之一，难溶于水，助溶剂会增加其毒副作用，降低化疗疗效。白蛋白结合紫杉醇(nab- taxol)是一种利用白蛋白转运紫杉醇的新药物。这种新剂型既能提高药物的溶解度，又能减少溶剂对患者的危害。目前，nab-紫杉醇已被引入胃癌治疗，但由于耐药性的存在，结果往往不尽人意[1]。目前，胃癌患者对纳米紫杉醇耐药的分子机制亟待解决。

一般来说，耐药主要分为原发性耐药和继发性耐药：原发性耐药是指肿瘤在化疗前已经具有的耐药性；继发性耐药是指肿瘤经药物治疗后的耐药特征。越来越多的研究表明，肿瘤(CSCs)参与肿瘤异质性和原发性耐药。靶向CSCs相关标志物、信号通路或微环境有利于削弱细胞的化疗耐药性。

近日，复旦大学附属中山医院崔和领导的研究团队在《实验临床癌症研究》杂志上发表了重要研究成果。他们发现ZFP64/GAL-1信号通路可以抑制nab-紫杉醇对胃癌患者的治疗作用，抑制该通路还可以削弱免疫抑制微环境，促进nab-紫杉醇对胃癌的治疗作用。

为了解决胃癌患者对nab-紫杉醇治疗的耐药性问题，研究人员不仅比较了肿瘤组织和邻近组织之间的差异表达基因，还比较了对nab-紫杉醇治疗有反应和无反应的患者的组织。然后，他们将两组差异基因进行杂交，选出了变化最显著的基因——ZFP64。

他们发现ZFP64的表达越高，患者的预后越差。此外，Cox回归分析也显示ZFP64是胃癌患者的独立预后因素。

为了进一步确定ZFP64可以促进胃癌患者对nab-紫杉醇的耐药性，研究人员首先基于临床数据发现ZFP64与肿瘤转移有关。其次，体外实验表明敲除ZFP64确实可以抑制细胞的迁移和侵袭，下调上皮间质转化(EMT)相关的标志物。

此外，RNA-seq途径的富集结果也发现ZFP64与凋亡途径和干燥有关，并通过实验得到了验证。

随后，体内实验也证明，ZFP64的表达水平越高，对nab-紫杉醇的药物敏感性越低。

在发现ZFP64基因确实影响nab-紫杉醇治疗胃癌患者后，有必要找出原因。怎么做？

目前已有报道称ZFP64可作为转录因子[6]，因此研究人员疑惑：ZFP64是否也会在胃癌中发挥转录因子的作用？如果是，ZFP64调控的靶基因是否与耐药性有关？

因此，他们通过ChIP-seq数据发现了GAL-1，并比较了与ZFP64过表达正相关的差异基因。目前已知GAL-1的功能确实与肿瘤干燥和免疫调节有关[7，8]！实验表明，敲低GAL-1的

这让研究人员非常兴奋。为了证实GAL-1和ZFP64之间的关系，基于GAL-1可以激活MAPK和PI3K-AKT信号通路的现有报道，研究人员首先证明了ZFP64可以激活GAL-1下游的信号分子，如ERK和AKT的磷酸化，但与p65无关。

此外，双荧光素酶报告基因的检测也证明了ZFP64能够结合并激活GAL-1的启动子区域，从而促进其转录。

这里，“ZFP64/GAL-1可以促进细胞对nab-紫杉醇的抗性”的推测得到了证明。

考虑到ZFP64和GAL-1也参与了免疫反应，研究人员进一步推测ZFP64/GAL-1是否也可以通过调节免疫微环境来影响胃癌患者的预后。

因此，研究人员从人源化NSG小鼠模型中收集肿瘤组织，并分析CD45肿瘤浸润白细胞的免疫细胞组成。他们发现，ZFP64高表达的肿瘤中的CD8 T细胞明显少于ZFP64低表达的肿瘤。此外，体外实验进一步证明，高表达ZFP64的细胞可以诱导共培养的CD8 T细胞凋亡，而GAL-1干扰可以抑制这一过程。

也就是说，ZFP64/GAL-1可以促进免疫抑制微环境的形成。

问题的基础来自于临床，最后也会归结于临床。因此，在发现胃癌患者对na B-紫杉醇耐药且预后不良的问题后，是否可以通过联合治疗来促进na b-紫杉醇的治疗效果？

因此，研究人员在体外尝试了几种抑制剂(MK 2206-Akt抑制剂、U0126-ERK1/2抑制剂和OTX008-gal-1抑制剂)与nab-紫杉醇的联合应用，最终发现OTX008与nab-紫杉醇联合应用的抗癌效果最为显著！(100yiyao.com)

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