改变临床实践！欧盟CHMP推荐并批准Opdivo:肌浸润性尿路上皮癌(MIUC)的辅助治疗:显著延长无病生存期！

膀胱癌(图片来源-medscape.com)

2022年2月27日/Bion/-百时美施贵宝(BMS)近日宣布，欧洲药品管理局(EMA)人类药物产品(CHMP)委员会已发表积极的审查意见，建议批准抗PD-1疗法Opdivo(俗称nivolumab，Nivolumab)作为佐剂(术后使用)。

如果获得批准，Opdivo将成为欧洲MIUC患者的第一个也是唯一的辅助免疫治疗选择。来自III期CheckMate-274试验的数据显示，与安慰剂相比，Opdivo辅助治疗显著降低了疾病复发或死亡的风险。

在美国，Opdivo于2021年8月获批：作为辅助(术后)疗法，用于治疗根治性切除术后复发风险高的成年MIUC患者，不考虑PD-L1的表达。目前，针对高危MIUC的Opdivo辅助治疗新适应症的申请正在接受多个国家监管机构的审查。

高危MIUC的根治性切除可能对患者的生活质量产生重大影响。不幸的是，由于辅助治疗的选择有限，尽管进行了这种大手术，但仍有约50%的患者会复发。根据3期CheckMate-274试验的结果，Opdivo是第一个也是唯一一个显著延长高危MIUC患者无病生存期(DFS)的免疫疗法。这些具有临床意义的结果有可能改变医生治疗MIUC的方式，并有助于解决术后对有效和可耐受治疗的迫切需求。

CheckMate-274临床数据(图片来源：lecancer.fr)

CHMP的积极审查意见是基于关键的第3阶段CheckMate-274测试的结果。这是一项随机、双盲、多中心研究，在根治性手术后复发风险高的MIUC患者中进行。根据患者的特点，本组患者术前可能接受过也可能没有接受过新辅助(术前)化疗。在这项研究中，709名患者以1，333，601的比例被随机分配接受Opdivo或安慰剂一年。主要终点是所有随机患者(ITT)和表达PD-L1(1%)亚组患者的无病生存期(DFS)。次要终点包括总生存期(OS)、非尿路上皮无复发生存期(NUTRFS)和疾病特异性生存期(DSS)。

结果显示：(1)在所有随机化的患者(ITT)中，与安慰剂相比，Opdivo辅助治疗几乎使无病生存期延长了一倍：安慰剂组的中位DFS为10.9个月，而Opdivo治疗组为21.0个月，显著降低了30%的疾病复发风险(HR=0.7098.31%可信区间为：0.54-0.89，p<0.001).(2)在PD-L1表达 1%的患者亚组中，Opdivo治疗组未达到中位DFS，而安慰剂组为10.8个月(HR=0.53，98.87% 98.87%CI:0.34-0.84，P & lt0.001).

此外，Opdivo还显示了关键次要终点的改善，包括非尿路上皮无复发生存期(NUTRFS)，其定义为膀胱、输尿管或肾盂外的无疾病生存期。在所有随机患者中，Opdivo治疗组患者的中位NUTRFS超过2年(24.6个月)，而安慰剂组患者的中位nutr fs为13.7个月(HR=0.72，95% 95%CI:0.58-0.89)。在PD-L11%的患者亚组中，Opdivo治疗组未达到中位NUTRFS，而安慰剂组为10.9个月(HR=0.54，95% 95%CI:0.38-0.77)。

在本研究中，Opdivo的安全性与之前报道的实体瘤研究一致。Opdivo治疗组和安慰剂组治疗相关不良事件(TRAE)的发生率分别为77.5%和55.5%，而3级或4级TRAE的发生率分别为17.9%和7.2%。

膀胱癌是世界上第十大常见癌症。每年约有55万新发病例被确诊，约有20万人死于这种疾病。泌尿上皮癌(UC)是最常见的膀胱癌类型，占所有病例的90 ~ 95%。肌肉浸润性尿路上皮癌(MIUC)是一种已经扩散到膀胱、输尿管或肾盂肌肉的UC。约25%的膀胱癌新发病例为肌浸润性疾病，预后比非肌浸润性尿路上皮癌(non-MIUC)差。

大多数UC是在早期诊断的，早期治疗MIUC的目的是降低复发或扩散到身体其他部位的风险。但是复发率和疾病进展率非常高。超过50%的MIUC患者在根治性手术后会出现疾病复发，这需要更多的术后治疗选择。对于复发转移癌患者，预后很差，采用全身治疗时，中位总生存期约为12-14个月。

值得一提的是，CheckMate-274是第一个3期试验，表明在根治术后复发风险高的MIUC患者中，一种辅助(术后)治疗的免疫疗法降低了疾病复发的风险。

通过将免疫治疗转移到癌症早期，有机会中断病程，减少复发，为患者带来更好的预后。截至目前，以Opdivo为基础的治疗方案已在四种早期癌症的三个阶段显示出疗效，包括膀胱癌的辅助(术后)治疗(CheckMate-274)、(CheckMate-238)、食管/胃食管结合部癌(CheckMate-577)和非小细胞肺癌的新辅助(术前)治疗(CheckMate-816)。