Nature子期刊:杜文静/姜鹏报道了苹果酸代谢调控突变p53蛋白的稳定性

来源：中国生物技术网2022-03-04 12:54

中国医学科学院基础医学研究所(北京协和医学院基础医学院)杜文静课题组和清华大学姜鹏课题组在《自然唯物主义》杂志上联合发表了题为《苹果酸酶2通过2-羟基戊二酸维持突变型p53的蛋白稳定性》的研究论文。研究工作显示

中国医学科学院基础医学研究所(北京协和医学院基础医学院)杜文静课题组和清华大学姜鹏课题组在《自然唯物主义》杂志上联合发表了题为《苹果酸酶2通过2-羟基戊二酸维持突变体的蛋白质稳定性》的研究论文。

这项研究揭示了ME2及其产物2-HG在促进生长中的重要作用。

在哺乳动物细胞中，苹果酸酶有三种异构体：细胞膜NADP依赖异构体(ME1)、线粒体NADP (P)依赖异构体(ME2)和线粒体NADP依赖异构体(ME3)，其中ME1和ME2是主要异构体。在美国宾夕法尼亚大学教授实验室博士后培养期间，杜文静和蒋鹏发表在《自然》杂志上的一项研究发现，苹果酸酶和p53之间的相互调节在细胞衰老和代谢中起着重要作用，并首次证明苹果酸酶也是细胞内NADPH的主要来源(蒋，杜等2013)。

为了系统地揭示苹果酸酶的生理和病理功能，杜文静教授的研究组近年来一直致力于苹果酸酶及其相关代谢产物在不同环境和条件下的功能和调控机制的研究。这组研究人员2021年发表在Nature Materialism上的一项研究发现，在脂肪细胞和细胞中，苹果酸酶代谢产生的NADPH直接与HDAC3结合，抑制HDAC3的活性，从而调节细胞的表观状态，揭示了HDAC3作为细胞内NADPH的受体，可以感知NADPH的水平变化(Li，Kou et al. 2021)。

在该项目的研究工作中，研究人员发现苹果酸酶2 (ME2)可以通过调节肿瘤细胞中2-羟基戊二酸(2-HG)的合成来增加突变型p53的蛋白质稳定性。ME2的过表达可以增加细胞中2-羟基戊二酸(2-HG)的产生，而敲除ME2可以降低细胞中2-HG的水平。对机制的深入探讨表明，2-HG可以直接与突变型p53结合，通过降低Mdm2介导的mutp53的泛素化和降解，增强mutp53的蛋白稳定性。但它对野生型p53没有这种功能。有趣的是，ME2不仅通过调节细胞的谷氨酰胺代谢来调节2-HG的水平，还具有通过催化丙酮酸和NADPH直接合成2-HG的能力。最后，研究人员利用小鼠成瘤实验证明，补充2-HG显著增加了ME2缺陷细胞的肿瘤生长，但不能增加mutp53的生长。

综上所述，本研究发现ME2可能具有催化丙酮酸和NADPH生成2-HG的功能，mutp53可以作为细胞内2-HG的受体来感知2-HG的水平变化。这项研究部分解释了为什么突变型p53在肿瘤中高表达，并且比野生型p53蛋白更稳定。结合前期(江，杜等，2013)对野生型p53负反馈调控的研究，本研究表明不仅能反馈抑制野生型p53，还能稳定突变型p53，这表明可能是一个有价值的治疗靶点。(100yiyao.com)

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