细胞子刊:朱健团队揭示必需氨基酸抗脂肪肝机制

来源：生物世界2022-03-07 08:27

脂肪肝在大多数人眼里是营养过剩导致的“富贵病”。事实上，脂肪性肝病患者中有很多是偏瘦的，占脂肪性肝病患者总数的20%。早在1929年，儿科医生西塞莉威廉姆斯(Cicely Williams)就发现，加纳沿海地区的许多婴儿会因早期断奶而营养不良。这些患病儿童虽然骨瘦如柴，但往往患有严重的脂肪肝。除了儿童营养不良，神经性厌食症

脂肪肝在大多数人眼里是营养过剩导致的“富贵病”。事实上，脂肪性肝病患者中有很多是偏瘦的，占脂肪性肝病患者总数的20%。早在1929年，儿科医生西塞莉威廉姆斯(Cicely Williams)就发现，加纳沿海地区的许多婴儿会因早期断奶而营养不良。这些患病儿童虽然骨瘦如柴，但往往患有严重的脂肪肝。除了营养不良的儿童，神经性厌食症患者还患有脂肪肝。

更令人惊讶的是，依赖快速禁食的人群脂肪肝发病率明显高于健康人群。那么，为什么营养过剩的肥胖者和营养不良的瘦弱者会得脂肪肝呢？

“当我们迷茫的时候，果蝇总能为我们指引方向。”正如2017年诺贝尔生理学或医学奖得主迈克尔杨所说，“是果蝇一次又一次地让我们走在正确的道路上。即使进化的巨轮滚滚向前，我们仍然可以从果蝇身上捕捉到哺乳动物甚至人类的影子。”

基因组测序结果显示，黑腹果蝇与人类基因组有60%的同源性，覆盖了人类77%的遗传致病基因，是理想的疾病模型。黑腹果蝇(oenocyte)与人类肝细胞高度相似，在饥饿的刺激下可以积累大量的脂滴，模拟了人类的脂肪性肝病，为理解营养不良导致的脂肪性肝病的临床表现提供了理想的切入点。基于上述同源特性和果蝇的强大优势，绯红细胞为营养不良导致的脂肪肝的分子机制提供了理想的研究体系。那么，我们是否可以用果蝇来研究肝细胞的饥饿反应机制，回答为什么营养不良会导致脂肪肝这个问题呢？

北京大学生命科学学院和北京大学-清华生命科学联合中心朱健课题组在《分子细胞》杂志上发表了题为《饮食必需氨基酸诱导泛素化改善肝炎脂肪变性》的研究论文。

他们以果蝇幼虫深红色细胞为研究系统，发现必需氨基酸摄入不足是营养不良人群脂肪肝的“罪魁祸首”。当必需氨基酸缺乏时，肝细胞中的E3泛素连接酶Ubr1会失活，不能催化脂滴保护蛋白Plin2的多泛素化降解。Plin2蛋白水平的升高会抑制肝脏脂肪的分解，导致脂肪肝的发生。

朱健研究组发现，Ubr1是肝细胞必需氨基酸的重要受体，但与已知的氨基酸结合蛋白不同，UBR1可以区分必需氨基酸和非必需氨基酸。七种必需氨基酸(精氨酸、赖氨酸、组氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸和苯丙氨酸)可直接结合并激活Ubr1，促进其催化Plin2的泛素化降解，从而缓解肝细胞内脂肪堆积。作为两种支链氨基酸，亮氨酸和异亮氨酸激活Ubr1的能力最强。在食物中添加亮氨酸或异亮氨酸可以显著提高果蝇幼虫在饥饿状态下对深红色细胞内脂肪堆积的抵抗能力。因此，对于营养不良的人群，适当补充必需氨基酸，尤其是支链氨基酸，对脂肪肝的预防具有重要的指导意义。

作为世界上发病率最高的慢性肝病，脂肪肝严重威胁着人类的生命和健康。虽然花费了大量的人力、物力、财力，但仍然没有一种治疗脂肪肝的药物被批准上市。那么，通过激活Ubr1可以实现脂肪肝的治疗吗？

朱健研究组发现，必需氨基酸对Ubr1的激活依赖于其自我抑制的解除。通过去除Ubr1的自我抑制效应，他们构建了具有持续激活的Ubr1突变体。在没有氨基酸结合的情况下，持续激活的Ubr1突变体也能高效催化Plin2的泛素化降解，显著改善因氨基酸摄入不足导致的脂肪肝疾病。值得一提的是，通过对split-intein技术的改进，他们实现了Ubr1突变蛋白在小鼠肝脏中以持续激活的形式重组表达。在2周内，持续激活的Ubr1突变体的表达可显著改善肥胖或高脂饮食引起的脂肪性肝病，促进小鼠肝脏脂肪含量降低40%以上。因此，激活Ubr1可以作为一种潜在的脂肪性肝病治疗策略，能够特异性结合并激活Ubr1的脂溶性小分子有望成为治疗脂肪性肝病的特效药。(100yiyao.com)

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