目标布局同质化低 市场竞争格局良好

2021年单克隆抗体药物市场表现良好，抗体偶联药物和双特异性抗体的研发更受药企关注。

双特异性抗体通常是人工合成的，它同时具有两个特异性抗原结合位点。与传统的单克隆抗体相比，双特异性抗体具有更强的靶向性和更低的毒性，但具有更高的研发技术壁垒。d和生产。根据有无Fc片段，双特异性抗体可分为IgG类双抗体(含Fc片段)和非IgG类双抗体(无Fc片段)。IgG样抗体可进一步分为对称IgG样抗体和不对称IgG样抗体。

IgG类双抗体在结构上与天然抗体相似，抗原性低。Fc片段能与循环血液中的FcRn受体结合，避免被溶菌酶水解，因此半衰期长。同时，IgG类双抗体具有Fc介导的效应，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)。此外，Fc段含有A/G蛋白，可通过亲和层析纯化。但I类gG双抗体也存在肿瘤通透性低、轻重链错配率高的缺点。非IgG单抗结构简单，制备工艺简单，分子量小，肿瘤通透性高，但存在半衰期短，无Fc片段介导作用的缺点。

　　代表性双抗技术平台

双抗体由两条不同的轻链和重链结合而成。两种不同的轻链和重链有16种组合，这种随机组合形成的抗体只有12.5%能满足结合双特异性抗原位点的需要。轻链和重链错配会导致蛋白杂质多，双抗体产量低。针对轻链和重链的错配，双特异性抗体R & ampd企业为IgG和非IgG抗体开发了不同的技术平台。

　　IgG类双抗技术平台

IgG类单抗比非IgG类单抗更容易出现轻、重链错配问题，相关技术平台主要致力于解决这些问题。

　　KIH和Cross Mab技术平台

KIH科技首先提出了解决重链错配问题的方法。通过分别改变两条重链结构中的氨基酸，使一条链中的大氨基酸突变为小氨基酸，另一条链中相应的小氨基酸突变为大氨基酸，突变位点分别形成凸形和凹形结构，从而通过静电引导配对形成异二聚体。这种方法可以防止90%以上的重链错配问题，但不能防止轻链错配。之后罗氏在此平台基础上改进了形成交叉单克隆抗体的技术，即通过KIH技术将两个抗体的Fc部分形成异二聚体，将一个抗体Fab段的轻链和重链互换，形成正确的轻链组合。

　　DuoBody技术平台

在这项技术中，双特异性抗体是通过靶向不同表位的单克隆抗体的两个Fab臂的交换反应获得的。Fab臂交换反应是二硫键异构化和CH3结构域解离-缔合的结果，其中亲本抗体铰链区的重链二硫键被还原，得到的游离半胱氨酸与另一个亲本抗体分子的半胱氨酸残基形成重链二硫键，而亲本抗体的CH3结构域被释放出来，通过解离-缔合重新形成。由Xi杨森研发的Amivantamab利用这一平台技术同时针对C-MET和EGFR受体。

　　非IgG类双抗技术平台

非IgG单抗由于缺乏FC片段，不能与FcRN结合，所以半衰期一般较短。各种技术平台主要通过延长半衰期来促进非IgG单抗的临床应用。

　　BITE技术平台

在这个平台中，Amgen使用接头将两个ScFV片段串联起来，一个ScFV片段靶向T细胞的CD3靶点，另一个ScFV片段靶向肿瘤细胞。串联双抗体片段可以同时结合肿瘤细胞和T细胞，诱导T细胞杀伤肿瘤细胞。由于分子量小，双抗体片段对肿瘤细胞的通透性大大提高。目前市场上的双抗体片段药物bonatotuzumab就采用了这种技术，但其半衰期仅为2小时。鉴于这一缺点，安进在此技术基础上改进了HLE-比特技术——。通过连接Fc片段，半衰期可显著延长至44小时以上。

　　TandAb技术平台

这项技术由Affimed公司开发，合成的抗体分子量约为100kd，与普通非IgG双抗体相比可显著延长半衰期。

　　双抗药物研发及产业发展情况

目前全球上市的单抗产品有四种，药品第一种是凌腾医药研发的Catosomab，是一种T细胞重定向抗体，批准的适应症是癌性腹水。该药物于2009年获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市，2017年因市场表现不佳被摘牌。近日，凌腾医药在全球范围内重启了该药的营销进程。截至目前，已开始在中国进行膀胱癌患者的III期临床试验，在韩国等地进行的胃癌III期临床试验也已获批。第二个上市的双抗体药物是Bonatuzumab，由安进公司开发的非I gG药物。批准的适应症是B细胞白血病，百济神州已经被授权引进这种药物。市场上第三个双特异性抗体药物是罗氏研发的奥美拉唑单克隆抗体，它可以汇集激活自然凝血级联所需的因子IXa和因子X，帮助血友病A患者恢复凝血功能。2018年11月，爱美珠单抗通过优先审评程序在中国上市，用于血友病A患者(凝血因子先天性缺陷)凝血因子抑制剂常规预防性治疗，预防出血或减少出血频率。第四种药物是强生公司的Amivantamab。该药已被批准用于治疗EGFR外显子20插入突变阳性的非小细胞肺癌患者。

国内药企对双特异性抗体的研究进展很快。据不完全统计，目前已有60多种双特异性抗体药物进入临床试验阶段，其中三分之二的药物适应症为肿瘤治疗。此外，还有免疫、血液学、眼科领域的双抗体产品。双特异性抗体靶点主要通过以下方式组合：同时靶向两种肿瘤细胞的信号通路蛋白，发挥协同治疗作用；桥接免疫细胞和肿瘤细胞的信号通路蛋白(也称T细胞重定向)；双重免疫调节；免疫检查点靶点和肿瘤信号靶点相互配合。

目前，我国双抗药物的产业链集中在中上游。许多企业减少研发。研发成本。d外包服务，而影响上游产业的主要因素是生物反应器的类型和培养条件(双特异性抗体的代谢水平在细胞生长过程中可能会发生变化，因此需要评估有利于细胞代谢的条件)。同时，由于双特异性抗体容易形成多聚体，对抗体的纯化提出了更高的要求，产量也会相应降低。此外，重链和轻链的情况较多，单纯的凝胶分析无法满足需求，需要开发更灵敏的分析方法。

目前，我国双抗体药物研发的靶点分布同质性较低，抗体的研发侧重于优化生产工艺和解决细胞因子风暴引起的不良反应。国内拥有知识产权和成熟技术的技术平台较少，整体市场呈现良好的竞争格局。随着双特异性抗体药物临床试验的不断推进，国内双特异性抗体临床研究阶段有望在不久的将来迎来市场突破。(火石创作供稿)