自然通讯:揭示自闭症谱系障碍研究中肠道微生物的新机制

来源：北京生物科学院2022-03-09 08:20

自闭症谱系障碍(ASD)是一种由遗传和环境因素引起的神经发育疾病。患者的核心症状是社交障碍和重复刻板行为。ASD的发病率逐年上升，但仍缺乏有效的治疗方法。试图通过改变影响ASD发生发展的环境因素来缓解ASD的症状，尤其是核心症状，逐渐成为近年来ASD治疗的热点。研究表明，肠道微生物可以有效调节神经活动，影响中枢神经系统的相关行为。

自闭症谱系障碍(ASD)是一种由环境因素引起的神经发育疾病。患者的核心症状是社交障碍和重复性刻板行为。ASD的发病率逐年上升，但仍缺乏有效的治疗方法。试图通过改变影响ASD发生发展的环境因素来缓解ASD的症状，尤其是核心症状，逐渐成为近年来ASD治疗的热点。研究表明，肠道微生物可以有效调节神经活动，影响与中枢神经系统相关的行为。研究还表明，肠道微生物可以通过双向的肠脑轴与中枢神经系统进行交流。然而，在ASD状态下，肠道微生物如何调节与ASD相关的神经活动却知之甚少。此外，是否可以通过肠道干预治疗ASD也没有足够的证据。

中国科学院北京生命科学研究所赵团队在Nature Communications上发表了一篇题为“肠道氨基酸转运体和微生物的变化与CHD 8/-ASD样行为小鼠模型e/I比值升高相关”的研究论文，报告了肠道微生物-肠道-脑轴调控ASD机制的最新成果。团队从分析ASD动物模型在神经系统和肠道的表型入手，通过菌群定植实验和药物干预实验，探索肠道微生物对ASD神经活动的调节机制。该研究首次阐明了氨基酸转运体在肠道微生物调节与ASD相关的神经活动中的作用，揭示了肠道微生物-肠-脑轴双向沟通的新机制。

研究小组选择染色质解旋酶DNA结合蛋白8 (Chd8 /-)杂合敲除的小鼠作为动物模型，研究ASD中肠道微生物调节的神经活动。该团队评估了Chd8 /-小鼠的ASD样行为，并揭示了Chd8 /-小鼠ASD样行为的机制。在神经递质水平，Chd8 /-小鼠表现为兴奋性神经递质谷氨酸水平升高，导致兴奋性神经递质与抑制性神经递质(-氨基丁酸)的比值升高。与此同时，大脑和外周血中谷氨酸的前体谷氨酰胺的水平增加。为了验证氨基酸的肠道吸收是否参与了外周血氨基酸水平的异常，团队对肠道单细胞转录组进行了测序，发现肠道上皮细胞中氨基酸转运蛋白的表达增加，这在蛋白质水平也得到了验证(图1)。

该团队进一步探索了Chd8 /-小鼠的肠道微生物，发现Chd8 /-小鼠的肠道菌群受到类杆菌减少的干扰，证实了宿主通过调节肠道防御素来影响肠道菌群组成。为了阐明肠道微生物紊乱在Chd8 /-小鼠ASD样行为中的作用，对Chd8 /-小鼠进行了共喂养实验，发现了CHD 8/-小鼠纠正的肠道微生物紊乱和相应的ASD样行为。本研究选择变化幅度最大的单纯类杆菌进行Chd8 /-小鼠单菌株定殖实验。发现补充简单类杆菌纠正了肠道中氨基酸转运体的表达水平、脑中异常的谷氨酸和谷氨酰胺水平以及ASD样行为。为了探讨肠道微生物是否通过调节肠道氨基酸转运体来调节外周血中谷氨酰胺水平，进而调节谷氨酰胺和谷氨酸

该研究首次解释了肠道氨基酸转运体在肠道微生物调节与ASD相关的神经活动中的作用，揭示了肠道微生物调节神经系统的新机制，完善了肠道微生物、肠道和脑轴双向沟通的理论基础(图3)。在此基础上，研究发现肠道微生物和肠道氨基酸转运蛋白抑制剂可以纠正ASD相关行为，尤其是社交障碍的核心症状，提示肠道干预可能是临床治疗ASD的有效手段。此外，研究进一步证实了肠道微生物与宿主在ASD发生、发展和治疗中的相互作用，即宿主通过调节肠道防御素的水平来影响肠道微生物的组成，而肠道微生物通过调节肠道氨基酸转运蛋白来调节宿主的神经活动。

这项研究得到了国家杰出青年科学基金、国家重点科研项目的支持。d项目和中国科学院战略试点项目，同时也得到中国科学院微生物研究所刘双江研究员团队的支持，在肠道微生物菌种分选研究方面。(100yiyao.com)

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