血液:中山大学赵萌团队揭示骨髓间充质干细胞调控造血干细胞移植的新机制

来源：生物世界2022-03-16 12:21

造血干细胞移植(HSCT)是恶性血液病、再生障碍性贫血、地中海贫血等骨髓衰竭疾病的有效治疗手段，也是核辐射损伤的唯一治疗手段。近年来，非体外T单倍型配型造血干细胞移植系统的推广应用，基本解决了造血干细胞移植中的供体细胞来源问题。但仍有5-20%的患者存在原发性或继发性造血干细胞移植缺陷。研究表明，骨髓微环境损伤是导致植入缺陷的主要原因。

造血移植(HSCT)是血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血、地中海贫血等骨髓衰竭疾病的有效治疗手段，也是核辐射损伤的唯一治疗手段。近年来，非体外T单倍型配型造血移植系统的推广应用，基本解决了造血移植中供体细胞来源的问题。然而，5-20%的患者仍然有原发性或继发性造血移植缺陷。研究表明，骨髓微环境损伤是导致植入缺陷的主要机制之一。

间充质干细胞(MSC)是骨髓微环境的重要细胞成分，由于其可进入临床细胞治疗，对于治疗造血干细胞移植具有重要的基础和临床意义。临床上发现，药物治疗、感染、炎症反应等刺激因素与造血干细胞植入不良密切相关。然而，这些刺激因素引起骨髓微环境破坏进而影响造血植入不良的机制尚不清楚。

近日，由中山大学中山医学院赵萌教授和中山纪念医院蒋林加研究员共同领导的团队在《血液》杂志上发表了题为“Rig-I-NRF 2轴调控骨髓移植的间充质小生境”的研究论文。

研究组系统研究了RIG-I-NRF2信号通路对骨髓MSC成骨分化和造血重建的调控作用和分子机制，进一步证实了骨髓MSC中RIG-I-NRF2信号是造血移植后调节紧急髓系分化以抵抗感染的关键机制。

RIG-I维甲酸诱导基因I(维甲酸诱导基因I)是维甲酸(ATRA)诱导分化治疗研究中首次发现的维甲酸上调基因。RIG-I是一种重要的病毒识别受体，能识别双链RNA病毒，参与宿主抗病毒免疫反应。RIG-I也是一种干扰素刺激基因，它参与病毒识别以外的功能。蒋林加和朱江的团队发现，RIG-I可以通过调节白血病细胞中的AKT和STAT1信号通路来影响白血病细胞的增殖和干燥维持。

本研究发现RIG-I在骨髓间充质干细胞中低表达，但ATRA、IFN、LPS、感染等刺激可显著上调骨髓间充质干细胞中RIG-I的表达。研究人员以ATRA治疗为模型，在体内研究了RIG-I上调对骨髓MSC的调节作用。发现ATRA处理可显著抑制MSC的自我更新和成骨分化，导致骨质疏松；ATRA预处理损害骨髓MSC的造血支持能力，导致受体小鼠造血植入效率显著下降。研究人员利用Rig-I基因敲除小鼠模型进一步证实，ATRA治疗引起的MSC功能损伤是由RIG-I基因上调引起的，RIG-I基因敲除可以显著阻断ATRA治疗引起的骨质疏松和造血植入不良。机制发现RIG-I上调会影响Trim25-Keap1复合物引起的抗氧化蛋白NRF2的降解，进而影响MSC的自我更新、多向分化和造血支持。研究人员进一步证实，IFN、LPS和感染引起的骨髓微环境的破坏和造血植入不良，也是由骨髓MSC中RIG-I的上调和Trim25-Keap1复合物的影响引起的，导致NRF2降解和ROS增加。

以上所述

研究团队还发现，HSCT后细菌感染后，骨髓MSC是支持造血干细胞紧急髓样分化以抵抗感染的关键机制，进一步证实了骨髓微环境对造血移植后抗感染免疫的重要调节作用。(100yiyao.com)

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