科学:20多年来 科学家们终于弄清楚了激酶JAK1的全长结构

2022年3月18日/Bion/——20多年来，分子生物学家克里斯托弗加西亚(Christopher Garcia)及其研究团队和世界各地的其他人一直在寻找一个难以捉摸的猎物——细胞中一种关键信号蛋白的三维结构。2021年底，他电子显微镜下的分子图像开始成为焦点。2021年12月8日，博士后研究员Tsutsumi Naotaka和研究生Caleb Glassman给他发了一封电子邮件，其中包含了这种信号蛋白与其关键受体结合时的非常清晰的图片。加西亚回忆道，“当时我正坐在椅子上，我意识到我们已经得手了。我立刻离开了会议，跑回了实验室。”

格拉斯曼取消了计划中的实地考察，赶回斯坦福。他解释道，“我想完成我和直孝已经开始的研究工作。然后，这三名研究人员夜以继日地工作，确定了这种被称为Janus激酶(JAK)的信号蛋白的完整结构，并在竞争对手的实验室之前获得了这一发现。加西亚说，“这是世界各地许多伟大团体之间的一场大赛马，我们正在向终点线冲刺。”“相关研究成果于2022年3月10日在线发表在《科学》杂志上，论文标题为《一个Janus激酶硬币受体复合物的结构逆转了二聚体激活的基础》。

美国国立卫生研究院(NIH)的约翰奥谢帮助开发了首批阻断JAK功能的药物之一，他说，加西亚的团队不仅获得了一种极其重要的信号分子的完整结构，还获得了这种激酶的工作机制，这一直是“生物学中的一个基本问题”。鉴于JAK可能在疾病方面存在问题，这些结果可能会导致一些癌症的新的更好的药物。奥谢说，“这是一项惊人的研究。”

零零星星地做某事

JAK从外部细胞接收信号，并将信息传递给内部分子。科学家们多年前就知道JAK的功能障碍会导致疾病。一些破坏JAK的突变会严重削弱身体抵抗感染的能力，导致一种几乎和“泡泡男孩病”一样的疾病。当基因故障和过度信号使JAK过度激活时，结果可能是血液肿瘤和过敏性或性疾病。

人们已经知道JAK某些部分的形状，包括相关的酶和分子末端的调控区域。复杂的药物筛选发现了抑制JAK的分子，这使医生能够治疗一些癌症和其他疾病。但是科学家不知道JAK的完整结构，也不知道JAK在开发这些药物时是如何被激活的。因此，目前，近十种药物中的大多数，加上更多正在进行的药物，正在不分青红皂白地阻断健康的JAK和变异的JAK。它们仍然可以治疗许多疾病，从湿疹到新冠肺炎，但它们也可能引起一系列副作用。

颈椎病发病相关的JAK-STAT信号通路示意图，正面图。免疫学。2020年10月21日，Doi :10.33389/FIM mu。33366.86363636367

Garcia想更多地了解JAK，但是当他在1995年作为博士后研究员第一次尝试对这些分子成像时，他知道这是一个令人生畏的挑战。众所周知，JAK很难在实验室里制造出来。而且，它们不容易形成晶体。此外，科学家需要X射线晶体学来捕捉三维结构。因此，加西亚和其他人多年来每次只能观察JAK的一些地区。他说，“我们一直在努力，却一无所获。”

在过去的几年里，事情已经开始有了头绪。一个关键的发展是一种叫做低温电子显微镜的方法：科学家冷冻样本，然后用电子显微镜观察它们。另一个进展是Garcia的团队选择研究老鼠JAK而不是不稳定的人类JAK。他们还将一种常见的致癌突变引入小鼠JAK，使这种分子更加稳定。

点火

Garcia团队的这项新研究分析了一种名为JAK1的JAK的三维结构，并概述了它在细胞中发送信号的步骤。首先，受体蛋白附着在细胞膜上，从细胞内外表面伸出，就像牙签穿过三明治一样。然后，细胞内JAK附着在这个受体蛋白上，等待信号输入。接下来，细胞因子靠近细胞外部，每种细胞因子与两种受体蛋白结合。加西亚解释说，细胞因子就像一座桥梁，将两种受体蛋白拉近了距离。这将JAK的活性末端连接在一起并激活它们。就像火柴点燃一样，JAK发送信号告诉基因打开或关闭。

该结构还揭示了这种致癌突变如何通过将JAK的两个部分粘在一起来短路这一信息传递链。这导致其两个活性区域即使在缺乏外部细胞因子的情况下也保持开放，这可能导致不受控制的活动和癌症。

加西亚希望这些新的研究成果可以帮助科学家设计更好的药物，只针对有缺陷的Janus激酶，让健康的Janus激酶继续正常发挥功能。他说，这项工作是“科学中理想情况的一个例子，即解决一个基本问题也与疾病直接相关。”(100yiyao.com 100医疗网)