核酸研究:刘光辉/彭向/曲靖合作揭示控制灵长类衰老的节律开关

来源：生物世界2022-03-18 08:43

昼夜节律机制调节着哺乳动物的睡眠-觉醒周期、新陈代谢、免疫功能、生殖等生理活动。配合外界24小时昼夜节律周期，从而维持机体组织和细胞生理活动的动态平衡。节律紊乱通常被认为是加速衰老的重要诱因。然而，对于核心节律机制如何调节灵长类动物衰老却知之甚少。中国科学院动物研究所刘光辉研究组、中山大学彭向研究组和中国科学院动物研究所曲靖研究组合作

昼夜节律机制调节着哺乳动物的睡眠-觉醒周期、新陈代谢、免疫功能、生殖等生理活动。配合外界24小时昼夜节律周期，从而维持机体组织和细胞生理活动的动态平衡。节律紊乱通常被认为是加速衰老的重要诱因。然而，对于核心节律机制如何调节灵长类动物衰老却知之甚少。

中国科学院动物研究所刘光辉研究组、中山大学彭向研究组和中国科学院动物研究所曲靖研究组在《核酸研究》杂志在线上联合发表了题为《BMAL 1兼职作为灵长类动物一线恢复和细胞剥夺的看门人》的研究论文。

本研究通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术生成了BMAL1缺陷的人类和非人灵长类动物的研究模型，揭示了核心节律蛋白BMAL1具有维持基因组稳定、抑制转座子LINE1激活、拮抗灵长类动物组织和细胞衰老的新功能。

BMAL1是生物钟的核心成分之一，作为转录因子在维持分子生物钟和个体节律方面发挥着重要作用。到目前为止，BMAL1蛋白在灵长类细胞稳态和衰老中的调节作用尚不清楚。在这项研究中，研究人员发现BMAL1在细胞衰老过程中逐渐从人类和猴子细胞的细胞核中流失，这表明BMAL1可能与细胞衰老的基因表达调控有关。

为了研究BMA1对灵长类细胞衰老的调节功能，研究人员通过结合CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术和定向分化技术，获得了BMA1敲除的人骨髓间充质干细胞，然后发现BMA1蛋白的缺失导致了人骨髓间充质干细胞的加速衰老。虽然BMAL1依赖于其转录活性参与节律调节，但野生型BMAL1及其转录活性丧失的突变体可以抑制由BMAL1缺失引起的人骨髓间充质细胞加速老化，这表明BMAL1对老化的调节不依赖于经典的转录功能。

对其机制的深入研究发现，BMAL1结合核纤层和异染色质蛋白有助于维持结构的稳定性，进而抑制“跳跃基因”LINE1的激活。BMAL1的缺失导致细胞质中LINE1等“核酸垃圾”的表达和聚集，进而诱导下游cGAS-STING天然免疫通路的激活，加速干细胞衰老。用逆转录酶抑制剂拉米夫定治疗，可以有效抑制BMAL1缺失导致的细胞加速老化。与此同时，研究人员发现，BMA1缺陷的猴间质以及LINE1和cGAS-STING通路的激活也存在于组织中，这表明BMA1抑制“垃圾核酸”积累和稳定天然免疫通路的新功能在人类和非人灵长类动物中是保守的。

这项研究首次揭示了核心节律蛋白抑制LINE1-cGAS-STING通路进而调节灵长类衰老的新功能和机制。这一研究成果拓展了人们对核心节律蛋白生物学功能的认识，建立了昼夜节律与衰老控制之间的科学联系，为延缓灵长类动物衰老提供了新的分子靶点，为防治衰老相关疾病开辟了新思路。

研究工作由中国科学院动物研究所、中山医学院、中山大学、北京基因组研究所、中国科学院、首都医科大学宣武医院、北京协和医院、香港中文大学医学院等多家机构开展。中国科学院动物研究所博士生梁，中山大学柯琼副教授，中国科学院动物研究所博士生刘尊鹏，中国科学院北京基因组研究所研究员、并列为第一作者。中国科学院动物研究所刘光辉研究员、中山大学彭向教授、中国科学院动物研究所曲靖研究员为本文合著者。(100yiyao.com)

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片、音视频资料，均属于100医学网网站的版权。未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章都是转载。本网站所有转载都是为了传递更多信息。转载内容不代表本网站立场。不希望被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户在用100医网APP随时阅读、评论、分享。请扫描二维码下载-