神经元:揭示哺乳动物调节血脑屏障通透性的新机制

2022年3月21日/Bion/-血脑屏障在保护中枢神经系统免受有害、有毒和其他血液传播病原体的侵害方面发挥着重要作用。血屏障由一排紧密的内皮细胞组成，具有半透性和高度选择性。它允许小分子和营养物质从血液中进入中枢神经系统，同时阻止可能引起感染、炎症的物质和其他破坏中枢神经系统微妙平衡的物质。然而，到底是什么控制着血脑屏障的通透性(即通透性)，是长期困扰科学家的问题。哈佛医学院Bra Vatnik研究所神经生物学教授程虎谷博士研究这个问题已有近十年。

此前，顾和她的团队确定了一种称为跨细胞运输的细胞运输系统通过确定分子运输的难易程度，在控制血脑屏障的渗透性方面发挥了关键作用。现在，在一项对小鼠的新研究中，顾团队揭示了这一过程如何调节的更多细节。他们描述了周围环境(即微环境)中的细胞向构成血脑屏障的细胞发送信号的机制。他们发现，这种细胞间的通讯抑制了胞间转运，降低了血脑屏障的通透性，确保了分子不能轻易通过。相关研究成果于2022年3月15日在线发表在《神经元》杂志上，题目为《通过玻连蛋白-整合调节血液-中枢神经系统屏障的周细胞-内源性细胞信号传导》。

顾说：“我们的研究为更好地了解微环境如何维持血脑屏障以及维持血脑屏障的重要性打开了大门，这可以为开发更好的实验室模型来研究血脑屏障提供参考。”

不仅如此，这些作者说，这种机制还提供了一种操纵血脑屏障的潜在方法，使其更容易或更难穿透。如果这些发现在进一步的动物研究中重现，然后在人类身上重现，它们可能会指出治疗疾病或向大脑输送药物的新方法。

微环境很重要。

与它的名字可能暗示的相反，血脑屏障不仅仅是一堵物理上阻止有害分子进入中枢神经系统的墙。相反，它的功能更像一个自我调节的过滤系统，其渗透性根据组成它的内皮细胞的特性而变化。

2014年，顾和她的团队发现了一个名为Mfsd2a的基因，该基因抑制了胞转作用，即分子在内皮细胞形成的小泡中穿过血脑屏障的过程。这种抑制通过确保分子不通过内皮细胞转运来维持血脑屏障的完整性。在此基础上，2017年，顾团队揭示了胞转作用可能确实是控制血脑屏障通透性的主要机制。

然而，顾和他的同事们猜测这个故事还有更多。他们开始思考血脑屏障的通透性如何受到周围微环境的影响，微环境由物理上靠近中枢神经系统血管的细胞组成。更具体地说，他们感兴趣的是包裹在这些血管周围的被称为周细胞的邻近神经细胞。

玻连蛋白对血脑屏障的完整性非常重要。图片来自神经元，2022，Doi :10.1016/j . Neuron . 2022 . 02 . 017

论文的第一作者Swathi Ayloo解释道，“我们开始询问这种微环境中的哪些细胞可能赋予内皮细胞这些屏障特征。大量的历史和其他研究工作促使我们关注周细胞。”

这些作者首先通过RNA数据库筛选出视网膜和大脑外周细胞中高表达的基因。他们在周细胞中发现了一种基因，这种基因可以产生一种在中枢神经系统微环境中发现的称为玻连蛋白的蛋白质。然后，他们转向视网膜，测试玻连蛋白在维持血脑屏障中的重要性。Ayloo解释说，视网膜是一个理想的模型系统，因为在出生后的最初几天，血视网膜屏障在视网膜的外边缘仍然是可渗透的，但在视网膜的中间是不可渗透的，这就建立了一个简单的比较。

已有研究证明，在血脑屏障的不可渗透部分，玻连蛋白存在于内皮细胞附近的微环境中，而在内皮细胞可渗透的血脑屏障外缘并未发现。此外，当这些作者敲除产生玻连蛋白的基因时，血脑屏障就会泄漏。

Ayloo说，“这为我们提供了一个舞台，那就是，嗯，我们知道玻连蛋白对于屏障通透性非常重要，但它为什么会这样工作，它的机制是什么？”

通过对小鼠的一系列实验，这些作者确定了玻连蛋白与内皮细胞中一种叫做整合素5的受体结合形成信号通路。这种信号通路通过告诉血脑屏障中的内皮细胞保持其膜张力来抑制胞转作用，从而防止形成可以运输分子穿过血脑屏障的囊泡。

顾说，“当我们专注于它时，它是完全有意义的，因为这个机制基本上控制了内皮细胞膜的生物物理特性，这些特性决定了形成这些囊泡的难度。”Ayloo补充说，“最重要的是，在周细胞和内皮细胞之间存在这种非常活跃的配体-受体信号，你需要这种活跃的相互作用来维持血脑屏障。”

完成整个拼图。

顾将这种微环境(也称细胞外基质)描述为“一种非常神秘的东西”，它存在于所有组织的周围，但研究起来极其困难。对她来说，这篇论文不仅揭示了在这种微环境中控制血脑屏障通透性的一种特定机制，也为细胞外基质中细胞信号传递的更多研究打开了大门。

此外，已知细胞外基质在神经退行性疾病如多发性硬化症中被破坏。Ayloo说，“这是神经退行性疾病的标志之一，所以我认为我们需要进行更多的细胞外基质研究。”她补充说，这种微环境和血脑屏障之间有许多蛋白质相互作用需要更好地理解，特别是在疾病的背景下。