国际肝病杂志:复旦大学附属中山医院团队破解肝癌与帕金森病的关系

来源：奇点蛋糕2022-03-23 08336044

检查点阻断(ICB)疗法，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，给许多癌症患者带来了希望[3]。然而，临床试验表明，单独使用PD-1抑制剂并没有给HCC患者带来显著的临床益处(临床试验注册号：KEYNOTE-240，CheckMate-459)。研究表明，这很大程度上是由于肿瘤对PD-1抑制剂的耐药性[4，5]。所以我们迫切需要了解HCC。

检查点阻断(ICB)疗法，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，给许多患者带来了希望[3]。然而，临床试验表明，单独的PD-1抑制剂并没有给HCC患者带来显著的临床益处(注册号：KEYNOTE-240，CheckMate-459)。

研究表明，这主要是由于对PD-1抑制剂的耐药性[4，5]。因此，我们迫切需要了解HCC耐药的机制，寻找有效的联合治疗策略来克服耐药性，提高ICB治疗HCC的疗效。

近日，复旦大学附属中山医院院士、柯副研究员、蔡家彬博士领导的研究团队在《肝病杂志》上发表了研究成果[6]。

他们发现对PD-1抑制剂耐药的HCC可以上调转录因子ZFP64的表达，然后ZFP64被蛋白磷酸化酶C(PKC)激活，从而促进巨噬细胞集落刺激因子1(CSF1)的表达。反过来，CSF1将募集并促进巨噬细胞极化为M2表型，这将导致HCC的免疫逃逸和对PD-1抑制剂的耐药性。

好消息是他们发现使用蛋白激酶抑制剂G？676或利伐替尼可阻断PKC/ZFP64/CSF1轴，恢复HCC对PD-1抑制剂的敏感性。

接下来，我们来看看这个研究是如何进行的。

为了发现经PD-1抑制剂治疗的耐药HCC的特征，研究小组选择了10例PD患者和7例部分缓解(PR)患者的肝活检样本进行NGS测序。

经过分析发现，ZFP64在疾病进展患者的肿瘤组织中显著上调。在小鼠原位肿瘤模型中，如果肿瘤细胞过表达ZFP64，小鼠将生长得更快，对PD-1抑制剂治疗的反应将更差。

在验证队列中，研究人员发现ZFP64在肿瘤中显著上调，并且ZFP64的表达与浸润淋巴细胞的数量成反比。ZFP64的高水平与患者的不良预后有关。这些数据表明，ZFP64可能是HCC免疫逃逸和PD-1抑制剂耐药的关键因素。

为了探索ZFP64在体内对肝癌发生发展的影响，范院士的研究小组使用了一种能够自发发生肝癌的转基因小鼠模型。实验结果表明，如果小鼠肝细胞过表达ZFP64，HCC的发生率、生长率和转移率将显著增加。

通过分析肿瘤微环境可以看出，肿瘤内巨噬细胞数量明显增多，主要是促癌的M2巨噬细胞；而CD4 T和CD8 T细胞明显下降。这些数据表明，ZFP64能促进肿瘤的发生发展，诱导免疫抑制微环境的形成。

那么ZFP64是如何诱导M2巨噬细胞增加的呢？

为了回答这个问题，研究人员将巨噬细胞与ZFP64hi HCC细胞共培养，发现这可以促进巨噬细胞上调CD206、CD163和Arg1等M2巨噬细胞标志物的表达，同时上调免疫抑制细胞因子IL-10和TGF- 1的表达。共培养的巨噬细胞能强烈抑制T细胞的增殖和活化。此外，趋化实验还发现ZFP64hi HCC促进了巨噬细胞的趋化募集。

上述结果表明，ZFP64hi HCC可通过诱导巨噬细胞的M2极化和促进巨噬细胞的趋化募集而增加内M2巨噬细胞的数量。

那为什么ZFP64hi HCC细胞可以募集并诱导巨噬细胞M2极化呢？

因为ZFP64是一个转录因子，它能调节一些重要基因的表达来调节巨噬细胞吗？

为了证明上述推测，研究人员通过RNA测序和ChIP-seq技术结合细胞系实验寻找ZFP64的靶基因。最后发现ZFP64可以促进CSF1的转录激活。

研究人员通过共培养实验发现，敲除细胞的CSF1后，巨噬细胞中Arg1、IL-10和TGF-1的表达水平明显下降，趋化运动也随之下降。这些数据表明，ZFP64通过激活CSF1的转录来促进巨噬细胞的募集和M2极化。

那么ZFP64的活性是谁控制的呢？

接下来，研究小组探索了ZFP64活性的调控机制，发现PKC可以磷酸化ZFP64第226位的丝氨酸，从而促进ZFP64的核定位和转录激活。因此，PKC、ZFP64和CSF1构成了完整的免疫逃逸信号轴。

一项临床队列回顾性研究表明，HCC患者PKC/ZFP64/CSF1轴的激活与不良预后有关，与PD-1抑制剂的治疗效果呈负相关。

既然知道了上述机制，临床上如何解决PKC/ZFP64/CSF1轴引起的PD-1抑制剂耐药问题？

研究人员尝试使用PKC抑制剂G？676抑制这个信号轴。他们找到了，g？676单药治疗可抑制肿瘤生长，改善免疫微环境。如果g？976联合PD-1抑制剂可以达到更好的疗效。更重要的是，研究人员发现，批准的聚激酶抑制剂利伐替尼和PD-1抑制剂的组合也可以显著提高治疗效果。

既然CSF1是PKC/ZFP64/CSF1轴的最终效应因子，那么CSF1信号的抑制能否起到良好的作用？为了探索这种可能性，研究人员使用CSF1R抑制剂BLZ945治疗荷瘤小鼠，发现单独使用BLZ945可以很好地抑制生长。如果与PD-1抑制剂联合使用，可以大大提高PD-1抑制剂的疗效。(100yiyao.com)

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