《细胞》子问题:复旦团队发现肠杆菌代谢产物TMAO可以加强三阴性乳腺癌患者对免疫治疗的反应

来源：奇点蛋糕2022-03-23 12:26

红肉中富含的左旋肉碱，被部分肠道菌群消化后会产生三甲胺-N-氧化物(TMAO)[3]。但TMAO能抑制血液中胆固醇的降解，使胆固醇只能沉积在动脉血管壁上，导致血管壁增厚、硬化。血液中高水平的TMAO在心血管疾病如动脉粥样硬化的发病机理中起着重要作用[3，4]。但这一次，谁会想到阻止我们吃红烧肉和治疗心血管疾病的TMAO实际上是在免疫治疗中？

红肉中富含的左旋肉碱，被部分肠道菌群消化后会产生三甲胺-N-氧化物(TMAO)[3]。但TMAO能抑制血液中胆固醇的降解，使胆固醇只能沉积在动脉血管壁上，导致血管壁增厚、硬化。血液中高水平的TMAO在心血管疾病如动脉粥样硬化的发病机理中起着重要作用[3，4]。

但这一次，谁会想到阻止我们吃红烧肉和修补心血管疾病的TMAO竟然会在免疫疗法中大放异彩。

复旦大学肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授与复旦大学基础医学院赵超研究组合作发现，细菌代谢产生的TMAO可以激活CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫，提高免疫治疗对三阴性小鼠的疗效。此外，还观察到组织或血液中TMAO水平较高的患者对免疫疗法的反应更好[5]。

这篇文章最近发表在《细胞代谢》期刊上。

可以说三阴性乳腺癌(TNBC)是最恶性的乳腺癌。

TNBC约占所有乳腺癌的10-15%。与其他类型的浸润性乳腺癌不同，TNBC不仅恶性程度高、易复发和转移，而且治疗困难。由于HER2基因、雌激素受体、孕激素受体均为阴性(故称“三阴性”)，目前仍缺乏有效的治疗靶点，需手术、化疗、放疗，预后差，免疫治疗疗效有限[6-8]。

那么，如何找到TNBC的破绽，破解其完美的防守呢？

随着越来越多的研究证明可以利用肠道细菌的力量来提高肿瘤免疫治疗的效果，科学家们逐渐关注人体菌群及其代谢产物对免疫功能的调节作用。事实上，乳房中确实存在一些菌群[9]，但尚不清楚这些菌群及其代谢产物如何影响微环境。

因此，复旦大学邵志敏、江一舟和赵超带领他们的团队试图从菌群及其代谢产物入手，寻找调节TNBC肿瘤微环境和促进抗免疫的关键因素。

研究小组对FUSCCTNBC队列中的360名TNBC患者进行了多组学分析[10]。

结果显示，与其他患者相比，对免疫治疗有反应的患者肿瘤组织中TMAO等7种微生物代谢产物水平显著升高，梭菌属菌群丰富。也就是说，肿瘤中的这些菌群或代谢产物可能与TNBC的抗免疫反应有关。

研究表明，TMAO是梭状芽孢杆菌的相关代谢产物[11]。经过进一步筛选，研究人员最终将目光聚焦在TMAO身上。

那么，心血管小人与“恶毒”的乳腺癌相遇，发生了怎样的碰撞？

利用不同的TNBC小鼠模型(通过注射66C14TNBC或4T1 TNBC细胞系构建)，研究小组发现TNBC肿瘤组织中TMAO水平的升高可以有效增强CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫，抑制生长。

具体而言，瘤内注射TMAO可显著增加CD8 T细胞和M1巨噬细胞的浸润，提高细胞因子干扰素- (IFN-)和肿瘤坏死因子- (TNF-)的水平。如果用CD8中和抗体清除小鼠体内的CD8 T细胞，TMAO的抗作用就会减弱。

进一步的研究表明，TMAO并不直接调节CD8 T细胞的毒性。TMAO可激活内质网激酶PERK，诱导GSDME蛋白介导的肿瘤细胞燃尽，向微环境释放IL-1、IL-18等炎症因子，从而增强CD8 T细胞的浸润和杀伤功能。

而且，只要血液中有足够的TMAO，不仅在肿瘤组织中，它仍然可以发挥其抗TNBC能力，并辅助免疫治疗。

研究小组收集了12名接受PD-1抑制剂治疗的TNBC患者的血液样本。其中6例患者5个治疗周期后病情进展，6例患者达到部分缓解。通过比较发现，TNBC患者血液中的TMAO水平与CD8 T细胞的细胞毒性和免疫治疗的效果呈正相关。

这一点在小鼠体内也得到了验证。研究人员将TMAO注射到TNBC小鼠(66C14TNBC或4T1 TNBC)的腹腔内，以增加小鼠血液中TMAO的水平。

结果表明，与单独腹腔注射PD-1抑制剂相比，TMAO单独或与TMAO PD-1抑制剂联合应用可显著抑制小鼠肿瘤生长，增加CD8 T细胞浸润，提高IFN-水平。

在这种情况下，研究人员想知道我们是否可以利用肠道细菌的力量来提高组织或血液中的TMAO水平。

我在开头说过，肠道内有菌群可以代谢产生TMAO(包括梭菌)。研究人员发现，根据肠道细菌的功能，富含胆碱的饮食可以有效提高小鼠肿瘤组织中的TMAO水平，抑制生长，增强小鼠对PD-1抑制剂的反应。

当然，如果TMAO水平很高，梭状芽孢杆菌也不能少。

总体而言，研究小组发现，TNBC患者组织或血液中的微生物代谢产物TMAO较高，这与良好的免疫治疗反应有关。

TMAO能促进肿瘤细胞的焦灼，从而增强CD8 T细胞的抗肿瘤免疫功能。通过补充TMAO或食用富含胆碱的食物，可以提高小鼠的免疫反应，抑制生长。

虽然从心血管健康的角度来看，应该避免TMAO。然而，就对待这个强硬的TNBC而言，研究小组仍然对TMAO抱有很大的期望。一方面，TMAO可能用于预测TNBC患者的免疫治疗反应；另一方面，TMAO补充剂或富含胆碱的饮食可用作TNBC免疫疗法的辅助疗法。