自然:BGE医学

2022年3月28日/Bion/-免疫系统随着年龄的增长而恶化，这使得新冠肺炎在老年人中尤为致命-但迄今为止，没有任何临床可用的药物可以解决这一关键的风险因素。在一项新的研究中，来自爱荷华大学等研究机构的研究人员发现，一种可以逆转免疫衰老许多方面的口服药物——BGE-175(asapiprant)，可以有效防止新冠肺炎小鼠模型的死亡，这表明该药物可能用于保护新冠肺炎疫情风险最大的老年患者。相关研究成果于2022年3月21日在线发表在《自然》杂志上，标题为“类花生酸信号传导阻断保护中年小鼠免受Severecovid-19”。

在这项新的研究中，每日剂量的BGE-175(阿沙皮兰)可以保护老年小鼠免受致命剂量的新型冠状病毒病毒的感染，这种冠状病毒会导致新冠肺炎。用这种药物治疗的小鼠90%存活，而所有未治疗的对照小鼠死亡。BGE-175的治疗在感染后两天开始，当时老鼠已经生病了。这个时间范围与现实生活中的临床情况有关，患者直到出现症状才会接受药物治疗。

本研究中使用的小鼠模型密切反映了人类新冠肺炎的病理过程。这些作者构建的新型冠状病毒小鼠具有人类新冠肺炎的许多特征，例如气腹、免疫细胞广泛浸润到肺组织中以及高水平的促炎细胞因子。

BGE-175目前正处于2期，以测试它是否能防止因新冠肺炎住院的老年患者的疾病进展和死亡。BGE-175正在由BioAge实验室进行临床开发。Age Lab是一家总部位于美国加州的生物技术公司，致力于通过靶向衰老的分子机制开发治疗人类疾病和延长健康寿命的药物。

该论文的合著者、生物年龄实验室的首席执行官克里斯汀福特尼博士说：“新冠肺炎疫情摧毁了全世界的老年人口。这篇论文中令人鼓舞的临床前数据表明，在令人信服的人类新冠肺炎模型中，BGE-175几乎完全保护了老年小鼠免于死亡。通过逆转与年龄相关的关键免疫机制的衰退，BGE-175可能使老年患者更有效地抵抗这种疾病。”

通过双重机制逆转免疫老化

随着年龄的增长，涉及信号分子PGD2的生化途径变得更加活跃，这在两个主要方面损害了免疫力。首先，称为树突状细胞的抗原呈递细胞的迁移效率降低，减慢了适应性T细胞反应和抗体反应。其次，称为中性粒细胞的白细胞更活跃地渗透到受感染的组织中，导致破坏性的炎症。因此，老年人的免疫系统对新感染的反应较慢，一旦有反应，更容易反应过度。

图片来自nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04630-3。

BGE-175通过阻断PGD2与其受体(一种称为DP1的蛋白质)之间的相互作用来抑制这一途径。Age Lab基于人工智能的药物发现平台将PGD2-DP1通路确定为免疫衰老的关键靶点。在这项新的研究中，BGE-175增加了树突细胞从肺到淋巴结的迁移，降低了肺组织中中性粒细胞的水平，并大大提高了整体存活率。从PGD2途径活性的角度来看，这种药物使免疫系统恢复到更年轻的状态。

和这些用这种药物治疗的小鼠一样，基因改造后不能合成PGD2或缺乏DP1的小鼠病毒载量更低，炎症和组织损伤更少，不容易死于病毒感染，证明BGE-175是通过PGD2途径发挥作用的。

论文合著者、爱荷华大学微生物学教授斯坦利帕尔曼(Stanley Perlman)博士说，“我们的研究结果清楚地表明，BGE-175的治疗靶点在使衰老的肺部环境有利于最佳免疫功能方面起着关键作用，从而对抗免疫衰老。该药物对小鼠模型的保护作用支持了BGE-175纠正与年龄相关的免疫力下降的观点，并为在新冠肺炎住院的老年患者身上进行测试提供了有力的理由。”

人类新冠肺炎和其他疾病的临床应用

2021年3月开始的二期临床试验正在测试BGE-175是否可以预防因新冠肺炎住院的老年患者的呼吸衰竭和死亡。由于一些新冠肺炎病例与不受控制的炎症有关，这将增加疾病的严重程度和发病率，我们还将测量BGE-175对炎症标志物水平的影响，以深入了解BGE-175恢复免疫系统正常调节的能力。

对抗新冠肺炎病毒的抗病毒药物，以及疫苗产生的抗体，都与特定的病毒蛋白结合发挥作用。因此，如果新型冠状病毒病毒继续变异，它们可能会失去效力，就像已经观察到的高传染性奥米克隆变异体一样。

由于BGE-175针对的是宿主的免疫系统，而不是入侵的新型冠状病毒，因此有可能对能够抵抗抗病毒药物或逃避疫苗免疫的新病毒株保持疗效。同样，由于这种药物的作用机制不是针对新冠肺炎，它可能有助于老年患者抵抗其他病毒。与此相一致的是，在这项新的研究中，BGE-175阻止了冠状病毒SARS-CoV的死亡，这种病毒与新型冠状病毒一样，也会导致老年动物发生更严重的疾病。