Nature:结合肽SP9有望治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和癌症相关肺部疾病患者

来源：原创网站2022-03-28 11:54

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心分校、斯坦福大学和乌尔姆大学的研究人员发布了第一种药物，用于治疗气道中不受控制的粘蛋白分泌，这种分泌导致数百万美国人患有哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和囊性纤维化(CF)以及癌症和癌症治疗引起的肺部疾病的潜在威胁生命的症状。相关研究成果在20。

2022年3月28日/Bion/-在一项新的研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心分校、斯坦福大学和乌尔姆大学的研究人员发布了第一种药物，用于治疗气道中不受控制的粘蛋白分泌，这种分泌导致数百万美国人患有慢性阻塞性肺病(COPD)和囊性纤维化(CF)以及癌症和癌症治疗引起的肺部疾病的潜在威胁生命的症状。相关研究成果于2022年3月23日在线发表在《自然》杂志上，题目是《碳钉肽对钙触发区段的抑制》。

论文的共同作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的肺部医学教授伯顿迪基(Burton Dickey)博士说，“粘液是肺部医学中的一个重要问题，因为在患有这些常见肺部疾病的人身上，粘稠的粘液会阻塞气道，导致从轻微咳嗽到严重肺功能下降的症状。大多数治疗这些疾病的药物都用于减少炎症或扩大气道，以帮助人们更好地呼吸，但粘液是最严重的问题。我们的研究开发了第一种切断中间粘蛋白分泌的药物。”

粘膜肺病影响着全世界数亿人。在美国，大约2500万人患有慢性阻塞性肺病，1600万成年人患有该病。囊性纤维化是最常见的威胁生命的性疾病。许多癌症患者最终会患上肺部疾病，因为他们的免疫力因癌症治疗或癌症本身而降低。

在正常情况下，粘蛋白会逐渐释放到气道中，在气道中吸收水分，形成一层薄薄的保护性粘液，可以捕捉病原体，并容易被纤毛清除。在黏液阻塞性肺疾病中，突然释放大量黏蛋白，无法吸收足够的水分，导致粘稠的黏液堵塞气道，损害肺功能。

Dickey的实验室在二十年前开始研究粘蛋白的分泌，并确定了之前涉及的关键基因和蛋白质，揭示了突触结合蛋白和类似于神经元中发现的陷阱复合物如何促进钙离子触发的膜融合的关键过程。

Dickey说，“我们概述了一种分泌机制，我们知道所有的主要参与者。一旦我们了解了所有成分如何协同工作，我们就确定突触素-2 (Syt2)是防止粘液分泌的最佳靶蛋白，因为它只能通过高水平的刺激来激活。因此，阻断Syt2的活性应该可以防止大量粘蛋白的突然释放，而不会破坏气道健康所需的缓慢而稳定的基线粘蛋白分泌。”

结合肽SP9的表征，图片来自Nature，2022，DOI :10.1038/s 41586-022-04543-1。

在这项新的研究中，这些作者已经在几个临床前模型中验证了Syt2是一种可行的治疗靶蛋白。论文合著者、Therapeutics Discovery公司副总裁Philip Jones博士基于斯坦福大学合作者(包括论文合著者、分子和细胞生理学教授Axel Brunger博士)开发的结构，设计了一种结合碳氢化合物的肽SP9来阻断Syt2。

Stapled peptide是最近的治疗进展，它涉及修饰氨基酸以形成碳氢化合物交叉桥，以保持其结构刚性，使其能够与蛋白质靶结合，并表现出增强的稳定性。结合肽已被用于治疗其他疾病，包括癌症，但SP9将是第一个用于吸入疗法的结合肽。

在Brunger实验室的一个重组系统模型中，英来博士利用SP9成功破坏了钙离子触发的膜融合。乌尔姆大学的曼弗雷德弗里克博士的实验室使用SP9结合细胞穿透肽来抑制体外培养的上皮细胞快速分泌粘蛋白。Dickey laboratory随后在小鼠模型中使用了其气雾剂版本，证明这种药物减少了粘液分泌和粘液引起的气道阻塞。重要的是，SP9不影响正常粘蛋白分泌的缓慢释放途径。

Dickey说，“像这样的吸入药物可能会帮助气道疾病急性发作的患者，阻止粘蛋白的快速分泌，进而避免粘稠粘液的产生。你不能让空气通过堵塞的呼吸道。在慢性阻塞性肺疾病和慢性阻塞性肺疾病中，已经证明持续的气道阻塞将导致最严重的疾病。现在我们有了一种药物，如果它在医学上被证明是有效的，这可能非常重要。”

在进入人体研究之前，结合肽SP9还会进一步完善，因为它是这个发展阶段治疗药物的典型做法，可能几年内就会进入。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

英来等人。自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04543-1。

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