科学:大进步！揭示哺乳动物脑内多巴胺释放的新机制

2022年3月28日/Bion/——当我们在日常生活中发起一个动作——追逐失控的餐巾纸或下车——大脑会释放一种叫做多巴胺的化学信使，帮助调节和控制控制这个动作的大脑区域。多巴胺信号传导是一个高度复杂的过程，也是科学家们渴望了解的过程——尤其是考虑到它在帕金森病等运动障碍中的作用。

现在，在一项新的研究中，美国哈佛医学院的研究人员发现了大脑释放多巴胺的新机制。他们发现，另一种叫做乙酰胆碱的化学信使可以通过与一个以前未知的部分结合来触发多巴胺神经元的放电。相关研究成果发表在2022年3月25日的《科学》杂志上，题目是“一种远端轴突中控制多巴胺释放的动作电位启动机制”。

这些发现揭示了更多关于大脑中乙酰胆碱和多巴胺系统如何相互作用的信息，并挑战了现有的观点，即信号从神经元的一端开始，流向另一端，在那里释放化学信使。更具体地说，这项新研究表明，传统上被认为是输出结构的神经元轴突也可以启动信号传输。

如果在进一步的动物研究中得到证实，然后在人类中得到证实，那么这一发现可以为治疗帕金森氏病等疾病的新策略提供信息，帕金森氏病中多巴胺信号传导被中断。

论文作者、哈佛医学院Bra Vatnik研究所神经生物学教授帕斯卡尔凯泽(Pascal Kaeser)表示，“确定多巴胺和乙酰胆碱之间的相互作用，对于理解我们日常生活中的行为是如何产生和调节的至关重要。”

发送信号

神经元在全身发送和接收信号。在信号传输的开始，神经元一端一个叫做树突的分支天线接收化学信号。接下来，神经元中靠近树突的细胞体——神经元的指挥中枢——整合信号诱导神经元放电。当放电时，电脉冲或动作电位沿着称为轴突的细长突起被发送到神经元的远端。在那里，这种动作电位促进神经递质的释放——化学信使流向附近的神经元，从而将信息从一个细胞传递到下一个细胞。多巴胺和乙酰胆碱是人体内最重要的神经递质之一。它们参与重要功能的调节，包括自主和非自主运动、疼痛管理、快乐、情绪、平滑肌收缩和血管舒张等。

Kaeser和他的团队研究了纹状体，纹状体是大脑中神经元的集中簇，整合来自其他大脑区域的输入来调节日常行为。这些作者对位于大脑中被称为中脑的区域的多巴胺神经元如何与纹状体通信以调节其功能感兴趣，其中这些多巴胺神经元具有投射到纹状体的轴突。

Kaeser解释说，这一过程的经典模型是中脑多巴胺神经元的树突接收化学信号，其细胞体沿轴突向纹状体发送动作电位，触发多巴胺释放，从而调节日常行为。然而，先前的研究已经证实，情况并非总是如此。有时，乙酰胆碱直接启动纹状体中的多巴胺释放，这似乎跳过了这一信号传递过程的几个步骤。

Kaeser说，“我们对此很着迷，因为这是一种非常强大的机制，但它实际上是如何工作的——乙酰胆碱如何触发多巴胺的释放，这是一种非常重要的调节纹状体指令的调节因子，目前还不清楚。”

关注本地

为了在小鼠中研究这一现象，Kaeser和他的团队使用显微镜分析了与其他大脑区域分离的大脑组织。他们观察到这种脑组织中的多巴胺产生，尽管中脑多巴胺神经元的树突和细胞体从纹状体的轴突中被切断。

凯撒说，“这真的很惊人，因为它是在没有细胞体的情况下发生的，所以这些神经元没有它们的指挥中心，它是在没有刺激的情况下发生的；它自己就发生了。这是多巴胺释放的自发局部触发。”

这些作者随后确定，纹状体中的多巴胺信号少于乙酰胆碱信号，但每个多巴胺信号都更强，并在大脑的更大区域传播——这表明当乙酰胆碱触发局部多巴胺释放时，存在传播信号。在另一组实验中，他们探索了其中的机制。以前的研究表明，多巴胺神经元的轴突几乎没有释放多巴胺的位点，当细胞体激活一个动作电位时，就会用到这些位点。Kaeser和他的团队发现，这些相同的部位负责乙酰胆碱诱导的局部多巴胺释放。

接下来，这些作者进行了实验：他们要么激活乙酰胆碱神经元，要么将一种作用类似于乙酰胆碱的药物直接喷洒到多巴胺神经元的轴突上。当它们这样做时，多巴胺神经元中乙酰胆碱诱发的动作电位会传播这一信号，促进多巴胺的释放。乙酰胆碱通过与多巴胺神经元轴突上的乙酰胆碱受体结合来激活这些动作电位。

图片来自Pixabay/CC0公共领域。

Kaeser说，“这真的是这个机制的核心：它告诉你，提供乙酰胆碱就足以触发多巴胺神经元轴突上的动作电位，所以你不需要这个神经元的树突。”

在最后一组实验中，这些作者研究了小鼠在环境中移动时大脑中的多巴胺和乙酰胆碱信号。他们发现这两种信号都与老鼠头部运动的方向有关，乙酰胆碱信号恰好出现在多巴胺信号之前。当它们干扰多巴胺神经元上的乙酰胆碱受体以破坏信号传递时，小鼠纹状体中的多巴胺水平下降。