Nat Commun:新模型首次揭示CRISPR

来源：原创网站2022-03-28 11:54

在一项新的研究中，荷兰代尔夫特理工大学的研究人员提出了一个基于物理学的模型，该模型建立了一个关于CRISPR-Cas9基因编辑如何工作的定量框架，并允许他们预测在哪里，以什么概率，以及为什么会出现靶向错误，即脱靶。这项研究首次让我们对当今最重要的基因编辑平台背后的机制有了详细的物理理解。

2022年3月28日/Bion/-在一项新的研究中，荷兰代尔夫特理工大学的研究人员提出了一个基于物理学的模型，该模型建立了一个关于CRISPR-Cas9基因编辑如何工作的定量框架，并允许他们预测在哪里、以什么概率以及为什么会发生靶向错误，即脱靶。这项研究首次让我们对当今最重要的基因编辑平台背后的机制有了详细的物理理解。相关研究成果于2022年3月15日发表在《自然通讯》杂志上，标题为《一个动力学模型预测spcas 9活动，改进脱靶分类，还原靶向保真的物理基础》。

CRISPR-Cas9蛋白的发现大大简化了基因编辑，为寻找多种性疾病的治愈方法带来了希望。然而，这种技术在人类治疗中的常规和安全使用要求任何遗漏效应的极端准确性和可预测性。在这篇论文的通讯作者、代尔夫特理工大学生物科学系的马丁德普肯(Martin Depken)博士的领导下，这些作者现在提出了一个新的基于物理学的模型，该模型大大改进了现有的预测DNA切割可能位置和这种情况发生概率的模型。

基于物理方法理解Cas9基因编辑

当前基因编辑模型的一个很大的局限性是它们是二元的：它们将基因组上的目标分为可能或不可能被切割。这些模型只关注非常高概率的打靶错误(miss-target)，却遗漏了许多低概率的打靶错误，这些错误加在一起可能构成基因组中的大部分编辑错误。如今，这些作者构建的这种新的物理模型同时考虑了脱靶量的高概率和低概率。它可用于物理描述任何Cas9变体，并预测在任何DNA位点切割的概率。

反应图式和模型假设的意义。图片来自自然通讯，2022，doi :10.1038/s 41467-022-28994-2。

德普肯根据他的实验室开发的物理学解释了这种新方法。“在基因编辑中，你希望在预定的位点最大化切割的概率，在基因组的其他位点最小化切割的次数。所以从概率的角度去理解切割是非常重要的。从单分子物理的实验和结构数据，我们建立了一个可以做到这一点的模型。我们改变了基因编辑的描述方式，从二元选择变成了完整的概率图。”

提高基因编辑的准确性

通过对脱靶原因提供新的物理见解，这项研究也标志着以更合理的方式设计新的基因编辑平台以及表征、评估和比较现有平台的重要下一步。通过描述基因编辑的概率，他们还希望通过考虑所有可能的错过来帮助改善基因组编辑的风险评估。

德普肯说，“我们现在用我们的新模型对Cas9进行基准测试。我们的下一个目标是用其他高精度基因编辑平台做同样的事情，以了解它们如何以及为什么不同。我们希望揭示开发更精确的基因编辑的方法。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

Behrouz Eslami-Mossallam等人。自然通讯，2022，doi :10.1038/s 41467-022-28994-2。

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