汽车

3.

doi :10.33389/FIM mu . 3336386

在一项新的研究中，来自英国伦敦国王学院癌症和药物科学学院的约翰马赫博士及其研究团队与Leucid Bio和生物技术公司LUMICKS合作，描述了一种新的嵌合抗原受体(CAR-T) T细胞疗法：它增加了第二个受体，并在临床前模型中增强了CAR-T细胞靶向和破坏特定癌细胞的能力。其基因编辑为提高其作为癌症免疫疗法的有效性提供了新的希望。相关研究成果于2022年2月9日发表在《免疫学前沿》(Frontiers in Immunology)杂志上，标题为“一种亲和力优化的CD19特异性平行首席抗原受体的工程设计，可提供双重CD28和4-1bb共刺激”。

设计了一组CD19特异性CARs，图片来自《免疫学前沿》, 2022，doi :10.33389/FIM mu。36361.66363636361

这些作者使用这种技术来测量CAR-T细胞和靶癌细胞之间的结合强度，使人们能够确定免疫治疗的最佳候选人。Maher博士说，“通过使用LUMICKS z-Movi分析仪，我们可以很容易地找到既不太强也不太弱的‘最佳’汽车，以结合靶细胞，并在临床前模型中显示出优异的杀伤力。”

4.

doi :10.1126/scitranslmed . abg 7565

嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)在难治性血液肿瘤患者中诱导持久反应。然而，CAR T细胞活性低、定植不良或住院期间短期持续都可能导致肿瘤进展或复发。此外，CAR-T细胞的过度扩增和激活会导致危及生命的细胞因子释放综合征(CRS)。因此，控制CAR-T细胞群体的住院是至关重要的。白细胞介素-2(IL-2)是激活T细胞的重要细胞因子，被认为是治疗癌症的一种方法。然而，全身性施用IL-2通常会导致严重的副作用，因此其临床应用受到了限制。

在一项新的研究中，Synthekine公司的研究人员报告了一种正交的IL-2受体/配体系统，可以在体内特异性地控制CAR-T细胞的增殖和激活。在这个系统中，一个正交的人IL-2(STK-009)选择性地与CAR-T细胞表面表达的一个正交的人IL-2R(hoRb)配对。STK-009在肿瘤抗原存在和不存在的情况下增殖表达hoRb的CAR-T细胞，并维持干细胞记忆T细胞(TSCM)和效应T细胞的存在。

t细胞被遗传修饰以表达受体hoRb，该受体只能被STK-009激活。将hoRb引入CD19靶向的CAR-T细胞，并将这些表达HoRb的CAR-T细胞转移至患有淋巴瘤的小鼠。在该临床前模型中，对接受表达hoRb的CAR-T细胞移植的小鼠受体施用STK-009促进了CAR-T细胞的活化、增殖和抗肿瘤功效，且具有有限的全身毒性和副作用。因此，成对的正交细胞因子-正交细胞因子受体对可以提供一种加强过继细胞治疗的更安全的方法。

在人类CAR难治性淋巴瘤的临床前模型中，STK-009治疗导致在全身和肿瘤中表达hoRb的抗CD19-CD28 CAR-T细胞(SYNCAR)的增殖和活化。这种正交的IL-2受体/配体系统通过体内选择性增殖和激活CAR-T细胞，在大的皮下淋巴瘤中提供了完全的反应，即使CAR-T细胞的剂量大大减少。停止STK-009可以使正常的CAR-T细胞减少，从而限制肿瘤抗原特异性T细胞激活诱导的细胞因子释放综合征。这些数据表明，这种正交的IL-2受体/配体系统提供了使CAR-T细胞疗法的治疗效果最大化所需的体内控制。

5.

doi :10.1126/scitranslmed . abg 6986

白细胞介素-2(IL-2)是一种重要的T细胞细胞因子，可以促进T细胞增殖和效应功能，被认为是治疗癌症的一种方法。然而，全身施用IL-2经常导致严重的毒副作用，这限制了其在增强CAR-T细胞免疫治疗中的应用。此前，小鼠IL-2及其同源受体被设计为一对正交的细胞因子——正交细胞因子受体，可传递IL-2信号，且无毒副作用。

在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和斯坦福医学院的研究人员设计了一对人类正交IL-2 (ortho-hil-2)和人类正交IL-2R(ortho-hIL-2R)，它们含有人类特异性突变。Ortho-hIL-2对表达ortho-hIL-2R的细胞具有选择性，但对野生型T细胞没有明显的信号转导作用。Ortho-hIL-2诱导IL-2受体信号转导，并在转导后支持IL-2依赖性细胞系和表达ortho-hIL-2R的原代T细胞的增殖。

t细胞被遗传修饰以表达受体ortho-hIL-2R，该受体只能被ortho-hIL-2激活。将Ortho-hIL-2R引入CD19靶向的CAR-T细胞，并将这些表达ortho-hIL-2R的CAR-T细胞转移至患有白血病的小鼠。在这个临床前模型中，对接受表达ortho-hIL-2R的CAR-T细胞移植的小鼠受体施用ortho-hIL-2促进了CAR-T细胞的活化、增殖和抗肿瘤功效，并且具有有限的全身性毒副作用。因此，成对的正交细胞因子-正交细胞因子受体对可以提供一种加强过继细胞治疗的更安全的方法。通过使用CD19特异性CAR-T细胞，这些作者发现，在过继转移到携带CD19 Nalm6白血病异种移植物的免疫低下小鼠2周后，ortho-hIL-2以剂量依赖性方式诱导体内ortho-hIL-2R阳性CAR-T细胞增殖多达1000倍。