自然通讯研究:揭示PCBP2调节CGA

GMP-AMP合成酶(cGAS)作为细胞质中DNA识别的受体，在机体对DNA病毒和细菌的天然反应中起着重要作用。cGAS与DNA结合后，催化第二信使cGAMP的合成。此外，cGAMP与位于内质网的连接蛋白STING结合，分别通过TBK1和IKK复合物激活转录因子IRF3和NF- B，并诱导干扰素和炎症因子的产生。同时，由于cGAS对DNA的非特异性识别，它也能识别宿主体内自身的DNA。研究发现，cGAS功能的异常与性疾病、自身免疫性疾病、衰老和肿瘤的发生密切相关。因此，必须严格控制cGAS活动。

cGAS在体内外与DNA结合后，可以形成相分离，从而增加cGAS的局部浓度，增强cGAS的酶活性，进而更有效地合成cGAMP。因此，cGAS-DNA相分离的动态调控对于其介导的信号通路的适时、适当的启动和终止是非常重要的。然而，cGAS-DNA相分离的动态调控机制尚不清楚。

与云南大学陈大华实验室和中国科学院动物研究所孙钦秒实验室合作，题为“PCBP 2号通过拮抗其缩合作用调节CGAS酶活性维持抗病毒信号稳态”的论文在线发表在《自然通讯》上。本研究发现，PCBP2可以通过抑制cGAS-DNA在体内和体外的相分离来降低cGAS的酶活性，从而维持cGAS介导的自然免疫反应的平衡。

为了进一步分析cGAS的调控机制，通过免疫沉淀和质谱技术筛选出一个与cGAS有强相互作用的蛋白PCBP2。功能分析表明，PCBP2的过表达可以明显减弱cGAS-STING信号。PCBP2的敲除或敲除可以显著增强DNA刺激或病毒感染后的天然免疫反应。在调控机制上，发现PCBP2能显著抑制体外cGAS-DNA的相分离和酶活性。同时还观察到，PCBP2的敲除显著增强了cGAS的聚集，进而调节了cGAS的酶活性。这不仅分析了cGAS介导的抗病毒免疫反应的调控机制，也为感染性疾病、自身免疫性疾病和癌症的治疗以及针对cGAS的新药开发提供了新的线索。