先进材料:张世杰/卢思宇/李安修合作揭示大枣治疗贫血的分子机制

来源：生物世界2022-04-04 1:51

贫血是世界上主要的公共卫生问题之一，其患病率已超过30%。值得注意的是，贫血困扰着40-64%的恶性肿瘤患者，导致其生活质量下降，对放化疗耐受性差，甚至生存时间缩短。目前，

贫血是世界上主要的公共卫生问题之一，其患病率已超过30%。值得注意的是，贫血困扰着40-64%的恶性肿瘤患者，导致其病情下降，对放化疗耐受性差，甚至生存时间缩短。目前，促红细胞生成素及其类似物是临床上治疗贫血的主要药物。但研究表明，EPO不仅能治疗贫血，还能引起肿瘤增殖和转移，从而加剧肿瘤进展，这极大地限制了肿瘤患者对贫血治疗的选择。因此，迫切需要开发治疗癌症相关贫血的新药。

碳(CDs)因其光学和结构特性而成为一种潜在的生物医学材料。CDs的结构特征使其易于被修饰，从而赋予其抗癌或抗炎的功能。优异的光学性质和光敏性使CDs在低功率密度激光照射下产生较高的热量，可用于电子或能量转移反应，可用于光热治疗和肿瘤细胞的靶向杀伤。最新研究表明，CDs还具有直接的生物治疗作用，有望应用于帕金森病和各种癌症的治疗。

近日，郑州大学张世杰教授和教授与纽约血液中心安教授合作，在《新材料杂志》上发表了一项题为：碳点作为治疗癌症相关贫血的潜在治疗剂的研究。

本研究以红枣为反应前驱体，制备了红枣衍生碳点。通过体内和体外实验，揭示了J-CDs可以通过调节缺氧诱导反应和提高STAT5的磷酸化水平来刺激红系祖细胞的自我更新，最终促进红细胞的有效生成。此外，J-CDs不影响肿瘤细胞的增殖和转移。

由于生物碳点具有许多优良的特性，而大枣又被视为中医经典的补血药物，所以作者选择大枣作为碳源来合成J-CDs。对J-CDs的各种参数的评估证明J-CDs被成功制备(图1)。首先，作者利用体外红系分化系统评价了J-CDs对人红细胞生成的影响，发现J-CDs只促进红系祖细胞。因此，推测J-CDs可能促进红系祖细胞的自我更新能力(BFU-E和CFU-E)。为了验证这一推测，作者检测了BFU-E和CFU-E细胞的克隆形成能力。结果表明，J-CDs有效地增强了BFU-E和CFU-E细胞的克隆形成能力。随着红系分化，CFU-E进一步分化到红系发育末期，依次产生原始红细胞(Pro)、早期红细胞(Baso)、中期红细胞(Ploy)、晚期红细胞(Ortho)和网织红细胞(Retic)。因此，作者随后研究了J-CDs对红系终末分化的影响，发现J-CDs显著促进人红系祖细胞的增殖，但不影响红系终末分化和成熟红细胞的正常产生。

此外，作者进一步评估了J-CDs对小鼠体内红细胞生成的影响(图2左侧)。结果表明，J-CDs处理的小鼠外周血红细胞、血红蛋白水平、红细胞比容和网织红细胞比率显著增加。骨髓造血检测显示，经J-CDs处理后，小鼠的Ter119细胞(终末发育阶段的红细胞)显著增加。使用CD44和Ter119表面标记的流动分析证实了J-CDs处理的小鼠骨髓中Pro: Baso: Poly: Ortho的比例仍然是1:2:4:8。脾脏作为成年小鼠的另一个重要造血器官，是应激红细胞生成的主要场所。J-CDs处理显著增加了小鼠脾脏中的有核红细胞，并降低了应激造血作用

那么，J-CDs对体内红细胞生成的促进作用是否也是由于J-CDs对红细胞生成祖细胞的促进作用呢？实验证实，经J-CDs处理后，BFU-E和CFU-E在骨髓中分选形成的克隆数增加，克隆变大，这与体外实验结果一致。有趣的是，J-CDs对造血干/祖细胞和其他谱系细胞没有明显作用，只是特异性地促进小鼠红系祖细胞的增殖。

目前，促红细胞生成素已广泛应用于贫血的临床治疗。然而，近年来许多报道表明EPO能促进卵巢癌、乳腺癌和各种癌症的进展，这限制了其在相关疾病中的应用。那么同样可以促进红细胞生成的J-CDs是否会影响癌症的进展呢？为了消除这种怀疑，作者使用了卵巢癌(A2780和SKOV3细胞系)、乳腺癌(MDA-MB-231和MCF7细胞系)和异种移植模型来验证J-CDs对肿瘤进展的影响(图2右侧)。结果证实J-CDs不影响卵巢癌、乳腺癌等肿瘤的增殖，也不影响荷卵巢癌小鼠的存活率。研究证实，EphB4是卵巢癌和乳腺癌中EPO的直接受体，它促进STAT3的磷酸化导致肿瘤进展。因此，作者进一步研究了J-CDs对STAT3磷酸化水平的影响。结果表明，J-CD不影响卵巢癌和乳腺癌细胞中STAT3的磷酸化水平。

为探索J-CDs促进红系祖细胞自我更新的分子机制，对J-CDs组和对照组分选的CFU E细胞的RNA-seq数据进行检测和分析。发现J-CDs处理后CFU-E细胞中最明显的上调途径是对缺氧的反应。该通路协调EPO的产生、铁的摄取和利用以及骨髓微环境的调节，从而最终促进红系祖细胞的增殖。此外，通过评估JAK2/STAT5、PI3K/AKT和RAS/ERK级联信号通路，作者发现J-CDs处理仅显著增加了人红系细胞和小鼠骨髓Ter119细胞中STAT5的磷酸化水平，而对ERK和AKT的磷酸化水平没有显著影响。这些结果表明，J-CDs促进红系细胞增殖，不是通过诱导缺氧来增加EPO水平，而是通过不涉及EPO的特殊机制。

综上所述，本研究从红枣中合成了独特的J-CDs生物芯片，发现J-CDs能显著促进红细胞的产生，但对HSC稳态、造血祖细胞的定向分化或其他谱系细胞的发育没有影响，仅特异性促进红系祖细胞的自我更新能力。体内外实验证明，J-CDs对卵巢癌和乳腺癌的进展无明显作用。最后，机制研究证明J-CDs通过调节缺氧反应通路和上调STAT5的磷酸化水平促进红系祖细胞增殖。本研究为贫血尤其是癌症相关贫血的治疗提供了新的选择。

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