科学:揭示完整人类基因组中重复序列的转录和表观遗传状态

来源：100医疗网原创2022-04-04 18336030

2022年4月4日/100医学网BIOON/-转座因子、重复扩增和重复介导的结构重排在染色体结构和物种进化中起着重要作用。

2022年4月4日/Bioon/-转座因子、重复扩展和重复介导的结构重排在染色体结构和物种进化中起着关键作用，有助于人类遗传变异，并通过拷贝数变异、结构变异、插入和缺失以及基因转录和剪接的变化对人类健康产生实质性影响。虽然重复区对基因组的稳定性有重要作用，但在构建人类参考基因组GRCh38的过程中，由于技术的限制，人类参考基因组中的这个重复区被归类为空白区和折叠区。这些区域，尤其是着丝粒中缺乏线性序列，使得在局部和区域性染色体环境中完全探索人类基因组的重复序列成为不可能。

长阅读测序支持假单倍体人类细胞系CHM13的完整端粒-端粒(T2T)组装。该资源提供了对基因组水平上所有人类重复序列的评估，包括转座因子、以前未知的重复序列和卫星序列，后两者位于空白区和折叠区内外。此外，完整的人类基因组使科学家有机会探索这些序列元件的表观遗传和转录谱，这对人们了解染色体结构、功能和进化至关重要。分析揭示了重复序列在基因座水平上的分歧、进化和扩展或收缩的模式。

在一项新的研究中，来自端粒到端粒，T2T (T2T)联盟的研究人员实施了重复序列注释的综合工作流程，使用先前已知的人类重复序列和从头重复序列进行建模，然后人工排序，包括使用基因注释来评估重叠、分段复制、串联重复序列和带注释的重复序列。使用这种方法，他们开发了人类重复序列的更新目录，并改进了重复序列的先前注释。他们在T2T-CHM13中发现了43个以前未知的重复序列和重复变体，并表征了19个频繁携带基因的复杂复合重复序列。相关研究成果于2022年4月1日发表在《科学》杂志上，题目是《从端粒到端粒3360人类重复元件的转录和表观遗传状态》。

通过使用精确的前SEQ(精确核连续测序)技术和由牛津纳米孔技术公司的长期读取测序数据产生的CpG甲基化位点，这些作者在全基因组范围内评估了逆转录因子中的RNA聚合酶结合，揭示了新生转录、序列差异、CpG密度和甲基化之间的相关性。他们扩展了这些分析，以评估所有重复序列的RNA聚合酶份额，包括位于所有人类染色体先前不可及的着丝粒中的高密度卫星重复序列。

CHM13的端粒对端粒装配支持重复序列的注释和发现。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abk 3112。

此外，在早期发育阶段和完整的细胞周期时间序列中，这些作者使用了图依赖和图不依赖的方法，发现RNA聚合酶在整个卫星重复序列中所占的百分比很低；相反，转座因子在转录中大量存在，并作为CpG甲基化和着丝粒亚结构变化的边界。这些数据共同揭示了转录活性逆转录因子和DNA甲基化之间的动态关系，以及新重复序列和复杂重复序列的衍生和进化的潜在机制。

通过关注HG002 X染色体的端粒到端粒组装，这些作者揭示了人类群体中可能存在高水平的重复序列变异，包括影响基因拷贝数的复合重复序列的拷贝数。此外，他们强调了重复序列对基因组结构多样性的影响，揭示了人类和灵长类之间拷贝数差异巨大的重复序列的扩展，还对逆转录因子转导事件做出了高置信度的注释。

综上所述，本文描述的重复序列综合注释和更新的重复序列模型，可以作为扩展人类基因组序列的资源，揭示特定重复序列对人类基因组的影响。在开发这一资源的过程中，这些作者提供了一个评估人类基因组内和基因组间重复序列变异的方法框架。对重复序列在整个基因组和某些部分(如着丝粒)的转录景观进行了详细的评估，为阐明转录在基因组稳定性和染色体分离的重要机制中的作用的功能研究奠定了基础。最后，这项新的研究表明，有必要加大力度在非人灵长类动物和其他物种中实现端粒到端粒的组装，以便充分理解由定义包括人类在内的灵长类动物谱系的重复序列衍生的基因组创新的复杂性和影响。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

米切尔沃尔格等人。科学，2022，doi :10.1126/science . abk 3112。

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