细胞子课题:厦大李团队揭示了谷氨酰胺缺乏可诱导GLS1形成棒状聚合物进而促进细胞凋亡的机制

细胞子刊：厦大李团队揭示了谷氨酰胺缺乏可诱导GLS1形成棒状聚合物，促进细胞凋亡的机制。

来源：生物世界2022-04-07 08336032

这项研究揭示了GLS1通过感知其产物浓度来重塑其结构，然后启动细胞凋亡的分子机制(图4)，为谷氨酰胺依赖性肿瘤的治疗提供了新的视角。

谷氨酰胺是一种非常重要的能量物质，也是生物合成中碳源和氮源的重要提供者。许多肿瘤细胞的生长和增殖高度依赖于谷氨酰胺代谢。GLS1是谷氨酰胺分解的第一个酶和限速酶，能催化谷氨酰胺水解成一分子谷氨酸和一分子氨离子。大量研究表明，GLS1在小细胞、肝癌等肿瘤中高表达。

目前已经开发了几种GLS1的特异性抑制剂，用于科研和临床前研究。其中，CB839已被证明对非小细胞肺癌和三阴的增殖有一定的抑制作用，但不能促进细胞死亡。并且大量的临床实验表明，CB839的疗效仅限于控制肿瘤的发展，而不是使其消退。

研究表明谷氨酰胺饥饿可以引起细胞凋亡，实体瘤中存在谷氨酰胺饥饿，但这种凋亡与GLS1有关系吗？具体的分子机制是什么？现在还不清楚。因此，识别谷氨酰胺饥饿时细胞凋亡的初始信号，阐明信号传递的具体分子机制，可能为开发新的抗肿瘤策略提供思路。

2022年4月4日，厦门大学生命科学学院李教授在《分子细胞》杂志在线发表了题为《丝状GL通过内源性阿斯巴甜合成促进谷氨酰胺剥夺后ROS诱导的凋亡》的研究论文。

本研究首次报道了谷氨酰胺缺乏可诱导谷氨酰胺酶(GLS1)形成杆状聚合物并促进细胞凋亡的机制。

李研究组的研究人员发现，在多种细胞系中敲除GLS1可以显著抑制谷氨酰胺饥饿诱导的细胞凋亡。有趣的是，通过荧光染色，他们发现GLS1在谷氨酰胺饥饿的情况下聚集成微米级的杆状结构。当不能形成杆状结构的GLS1 K507E突变体在细胞中表达时，饥饿诱导的细胞凋亡明显受到抑制。然而，自发形成杆状结构的GLS1 K320A突变体的表达加速了谷氨酰胺饥饿诱导的细胞凋亡(图1)。

图一。谷氨酰胺饥饿诱导GLS1形成杆状复合体，促进细胞凋亡。

进一步的研究表明，谷氨酸是细胞中GLS1杆状结构的负性调节因子。当细胞处于谷氨酰胺饥饿状态时，源自谷氨酰胺的谷氨酸浓度降低。当谷氨酸的浓度低于某一阈值时，它就失去了对GLS1的抑制作用。此时，GLS1以二聚体的形式聚合成微米级的棒状结构。细胞实验和体外酶活性实验表明，棒状结构的形成极大地促进了GLS1与其底物谷氨酰胺的亲和力和催化活性。

机理研究表明，高度活化的GLS1棒状聚合物可进一步将本已匮乏的谷氨酰胺转化为谷氨酸，导致谷氨酰胺耗尽。在这种情况下，谷氨酰胺依赖的天冬酰胺的合成也被抑制，导致线粒体基因组编码的蛋白质合成受限，线粒体呼吸链复合体被破坏，最终导致ROS的积累和细胞凋亡(图2)。

图二。GLS1形成棒状结构阻断天冬酰胺合成，诱导ROS依赖性凋亡。

在临床和临床样本的核心，大量的GLS1以杆状结构的形式存在。更重要的是，能够在肿瘤细胞中自发形成杆状结构的稳定表达突变体(GLS1 K320，GLS1 S482C)显著抑制了癌细胞的增殖和体内移植肿瘤的生长(图3)，表明操纵GLS1杆状聚合物的形成可能是一种有效的方法

图3。操纵GLS1杆状结构的形成可以抑制肿瘤的发展。

综上所述，本研究揭示了GLS1通过感知其产物的浓度来重塑其结构，进而启动细胞凋亡的分子机制(图4)，为谷氨酰胺依赖性肿瘤的治疗提供了新的视角。

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享、交流。请扫描二维码下载-